W ciągu trzech lat od uruchomienia badań przesiewowych w 2021 roku w kierunku SMA potwierdzono rdzeniowy zanik mięśni u 100. noworodków

W postępującej chorobie, jaką jest rdzeniowy zanik mięśni, kluczową rolę odgrywa czas. Dlatego istotne jest, aby jak najszybciej wykryć chorobę i niezwłocznie wdrożyć leczenie. Tylko w tedy można ocalić sprawność, a nawet życie pacjenta. O tym, jakie badania diagnostyczne wykonuje się w SMA i na czym one polegają, mówi dr hab. n. med. Monika Gos, prof. IMiD, kierownik Pracowni Genetyki Rozwoju w Zakładzie Genetyki Medycznej Instytutu Matki i Dziecka w Warszawie.

Jakie badania wykonuje się, żeby zdiagnozować rdzeniowy zanik mięśni?

W diagnostyce rdzeniowego zaniku mięśni rozróżniamy 2. rodzaje badań. Pierwsze, to badania przesiewowe, które umożliwią zdiagnozowanie dzieci jeszcze w okresie przedobjawowym. Drugie, to badania, które służą diagnostyce pacjentów, którzy są objawowi. W przypadku badań przesiewowych mamy specjalny, szybki test dedykowany na identyfikację pacjentów, którzy mają uszkodzone obydwie kopie genu SMN1 (w obydwu kopiach jest delecja eksonu 7). Umożliwia on zidentyfikowanie 95–97 proc. pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni. Jest to test, który wykonuje się na materiale uzyskanym z krwi dziecka, pobranej na bibułę do badań przesiewowych. Jeśli wyniki testu przesiewowego wskazywałby na możliwość wystąpienia u pacjenta rdzeniowego zaniku mięśni, to musimy ten wynik zweryfikować z wykorzystaniem ilościowej metody MLPA.

A ta druga forma diagnostyki to…?

W przypadku pacjentów objawowych wykorzystuje się testy opierające się na technikach ilościowych, które umożliwiają określenie dokładnej liczby kopii genów SMN1 i SMN2 oraz pozwalają określić dokładną liczbę kopii genu SMN1. U pacjentów objawowych nie należy wykonywać testów przesiewowych, co zostało podkreślone w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Genetyki Człowieka, Polskiego Towarzystwa Neurologów Dziecięcych oraz Zespołu Koordynacyjnego do Spraw Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni. Jeżeli w badaniu techniką ilościową stwierdzimy obecność 2. lub 3. kopii genu SMN1 (bardzo rzadko mogą się zdarzyć pacjenci z 4 kopiami genu SMN1), to wiemy, że taki wynik wyklucza rozpoznanie SMA u większości objawowych pacjentów. Jeżeli natomiast w takim badaniu byśmy zidentyfikowali pacjenta, który ma jedną kopię genu SMN1, to jest to wskazanie do poszerzenia diagnostyki o analizę sekwencji tego genu. Analiza taka przeznaczona jest do poszukiwania mutacji punktowych, które, razem z delecją, są odpowiedzialne za 3–5 proc. przypadków choroby. Mutacje punktowe, czyli zmiany dotyczące pojedynczych nukleotydów, powodują zmniejszenie ilości dostępnego białka SMN, podobnie jak delecja, lub zmniejszają jego aktywność.

Wspomniała Pani Profesor o tym, że badania przesiewowe pozwalają wyłapać od 95–97 proc. dzieci chorych na SMA. Czy znaczy to, że pozostaje tych kilka, 3–5 proc. pacjentów, którzy nie zostaną wcześnie zdiagnozowani?

Od 95–97 proc. pacjentów ma najczęstszą zmianę w genie SMN1– delecję eksonu 7, i to na jej wykryciu skupiamy się w badaniach przesiewowych. Natomiast u pozostałych 3–5 proc., jak wspomniałam wcześniej, może być obecna delecja i mutacja punktowa. Niestety tych pacjentów nie wykryjemy w badaniach przesiewowych, stąd też, jeżeli pacjent jest objawowy, to diagnostykę powinniśmy rozszerzyć o techniki już sensu stricto diagnostyczne, dedykowane właśnie dla pacjentów z podejrzeniem rdzeniowego zaniku mięśni.

Czyli mając badania przesiewowe nie jesteśmy w 100 proc. pewni, że wszystkich pacjentów „wyłapiemy”?

Założeniem wdrożenia testów przesiewowych jest zdiagnozowanie jak największej liczby osób, które mogą być potencjalnie obciążone chorobą metaboliczną, zaburzeniami hormonalnymi czy właśnie rdzeniowym zanikiem mięśni. Nie oznacza to jednak, że stosowane testy umożliwią identyfikację wszystkich pacjentów, obciążonych daną chorobą. Startując z programem przesiewowym zakładaliśmy, że rocznie będziemy diagnozować około 50 pacjentów i dopuszczaliśmy możliwość, że około 1–2 pacjentów rocznie może nie zostać zdiagnozowanych. Dlatego podczas różnych prezentacji dla środowisk medycznych zawsze przypominamy o tym, że możemy mieć w naszej populacji pacjentów objawowych, którzy nie zostaną wyłapani podczas przesiewu lub takich, których nie objął program badań przesiewowych. Gdybyśmy chcieli diagnozować wszystkich pacjentów, musielibyśmy stosować zupełnie inne, bardziej czaso- i kosztochłonne metody ilościowe, jak również uzupełnić analizę nosicieli jednej kopii genu SMN1 (1 na 34 osoby) o analizę sekwencji kodującej genu SMN1 – u większości uzyskalibyśmy wynik prawidłowy. Powinniśmy zatem skupić się na tym, że zdecydowanie tańszy test przesiewowy pomoże nam w identyfikacji jak największej liczby pacjentów, ale nie wszystkich.

Ilu pacjentów z SMA udało się do tej pory zdiagnozować w badaniach przesiewowych i ilu z nich otrzymało leczenie?

W ciągu trzech lat od uruchomienia badań przesiewowych w kierunku SMA potwierdziliśmy rdzeniowy zanik mięśni u 100 pacjentów, z czego u ok. 70 proc. zostało wdrożone leczenie, z wykorzystaniem tych leków, które dostępne są w ramach programu lekowego. Dlaczego tylko u 70 proc.? Dlatego, że u części pacjentów stwierdzamy obecność 4., 5. lub 6. kopii genu SMN2 i zgodnie z wcześniejszymi wytycznymi pacjenci ci mieli pozostawać w obserwacji, a ewentualne leczenie miało zostać u nich wdrożone, kiedy pojawią się u pierwsze objawy choroby. W ostatnim czasie pojawiły się różne publikacje, które wskazują na to, że jednak warto rozważyć wcześniejsze włączenie leczenia u pacjentów z 4. kopiami genu SMN2. W związku z tym, coraz większa liczba pacjentów z 4. kopiami genu SMN2 rozpoczyna leczenie w okresie noworodkowym. Natomiast pacjenci z 5. lub 6. kopiami genu SMN2 pozostają w obserwacji i leczenie jest u nich wdrażane w momencie, kiedy pojawią się objawy kliniczne, co może wystąpić w późniejszym okresie życia, np. po osiągnieciu pełnoletności.

Co powinno być wskazaniem do wykonania przez kobietę w ciąży badania prenatalnego w celu ustalenia czy dziecko może być chore na SMA? 

Należy pamiętać, że badania genetyczne są badaniami, które wymagają uświadomionej zgody rodziców na przeprowadzenie tego typu badań i nikogo nie można zmusić do ich wykonania, zwłaszcza w przypadku badań prenatalnych. To, co sugerujemy na wyniku badania dla chorych dzieci, to odbycie wizyty w poradni i rozmowę z lekarzem specjalistą w zakresie genetyki klinicznej o ryzyku urodzenia kolejnego chorego dziecka i możliwości wykonania diagnostyki przedurodzeniowej. Jeżeli ta sama para planuje kolejną ciążę, to musi pamiętać o tym, że istnieje 25 proc. prawdopodobieństwo, że kolejne dziecko również będzie cierpiało na rdzeniowy zanik mięśni. Ryzyko to jest stałe i niezmienne dla każdej następnej ciąży.

W przypadku badań przesiewowych to, co możemy zasugerować, to wpisanie na bibule, na którą pobierana jest krew od noworodka, informacji o tym, że u wcześniej urodzonego dziecka stwierdzono SMA. Możemy na takie bibuły zwrócić szczególną uwagę i jak najszybciej rozpocząć diagnostykę. Druga rzecz, którą możemy zrobić, to mając wynik diagnostyki prenatalnej, możemy umówić się z ośrodkiem, w którym ma urodzić się dziecko, aby bibuła w kierunku badania SMA została pobrana w pierwszej dobie życia dziecka. Wtedy należy pamiętać o konieczności pobrania krwi na drugą bibułę w trzeciej dobie życia na pozostałe badania przesiewowe. Jeżeli mamy pozytywny wynik diagnostyki prenatalnej, możemy też od razu rozmawiać o tym, żeby niezależnie od pobrania krwi na bibułę do badań przesiewowych, już pierwszego dnia życia dziecka pobrać krew obwodową i zbadać ją techniką ilościową MLPA, żeby jak najszybciej zweryfikować wynik badania prenatalnego

Pani Profesor mówiła o tym, że jeżeli rodzice mają jedno dziecko chore i są tylko nosicielami, to szanse na urodzenie dziecka z SMA wynoszą 25 proc. Jakie są szanse na urodzenie zdrowego dziecka, jeśli kobieta jest chora, a tych kobiet, ze względu na możliwość podawania nusinersenu, w ciąży będzie coraz więcej?

To zależy od populacyjnego nosicielstwa rdzeniowego zaniku mięśni. Oczywiście ryzyko u kobiet, które są chore jest wyższe niż ryzyko dla populacji ogólnej. Jeżeli kobieta jest chora, a jej partner nie ma objawów, w jego rodzinie nie występował rdzeniowy zanik mięśni i żaden z jego członków rodziny nie ma objawów tej choroby, to szanse na urodzenie chorego dziecka wynoszą około 1/1340. Jeśli kobieta cierpi na rdzeniowy zanik mięśni i planuje zajście w ciążę, to wraz z partnerem powinna udać się do poradni genetycznej w celu uzyskania porady i ewentualnego wykonania u partnera badań w kierunki nosicielstwa rdzeniowego zaniku mięśni. Jeżeli okaże się, że ten mężczyzna jest nosicielem, to wtedy szanse urodzenia chorego dziecka wynoszą aż 50 proc. Jeśli wynik będzie negatywny – ryzyko to spada i jest jeszcze niższe niż 1/1340.

Czym lekarz kieruje się wybierając lek dla małego pacjenta, a czym dla dorosłego?

W programie lekowym, zamieszczonym na stronach Ministerstwa Zdrowia, zamieszczone są wszystkie kryteria włączenia bądź wyłączenia pacjentów z określonych terapii. Jednym z kryteriów jest liczba kopii genu SMN2. Terapia genowa można być podana tylko pacjentom zdiagnozowanym w programie badań przesiewowych, którzy nie ukończyli 6. miesiąca życia, których masa nie przekracza 13,5 kg, którzy mają 2. lub 3. kopie genu SMN2 i nie mają przeciwciał przeciwko wirusowi AAV9. Z kolei nusinersen może być stosowany u wszystkich pacjentów, liczby kopii SMN2 i – tu ograniczeń wiekowo-masowych nie ma. Z kolei rysdyplam jest lekiem, który może być podany u pacjentów, u których nie jest możliwe stosowanie pozostałych dwóch terapii.

Jak szybko, dzieciom zdiagnozowanym w badaniach przesiewowych, podaje się terapię?

Zanim w programie lekowym pojawiła się terapia genowa i rysdyplam, pacjenci mieli podawany nusinersen. Średnio było to w 17–18 dniu życia, czyli po uzyskaniu wyniku badania przesiewowego i wyniku badania weryfikacyjnego. Warunkiem podania terapii genowej, która dostępna jest od września 2022 roku, czas podania leczenia niekiedy się przedłuża, ze względu na obecność przeciwciał anty-AAV9, czyli przeciwko wirusowi, na bazie którego przygotowany jest lek. Przeciwciała te mogą być pochodzenia matczynego i należy wtedy poczekać, aż ich poziom spadnie. Inaczej jest w przypadku nusinersenu, który można podać od razu po uzyskaniu wyniku badania weryfikacyjnego. W tej chwili, dzięki zmianom w programie lekowym, dzieci mogą być leczone w okresie przejściowym nusinersenem, po czym może zostać zastosowana u nich terapia genowa, oczywiście przy zachowaniu kryteriów programu lekowego. 

Głośna była kilka lat temu historia Stasia, który urodził się w 2021 roku, we Wrocławiu, a którego matka miała wykonywane badania prenatalne. Potwierdziły one, że chłopiec urodzi się chory na rdzeniowy zanik mięśni. Już w 20. godzinie życia udało się podać dziecku nusinersen. Było to jak dotąd najszybsze zaaplikowanie tego leku w Polsce i zarazem wydarzenie na skalę światową. Skoro wiadomo, jak ważne jest, aby lek był podany jak najwcześniej, jeszcze w okresie przedobjawowym, co należałoby zrobić, aby innym, zdiagnozowanym prenatalnie dzieciom umożliwić jego podanie równie szybko?

To było dziecko, które urodziło się jeszcze przed rozpoczęciem programu badań przesiewowych. Aktualnie mamy przyjęte rozwiązanie, że nawet jeśli były badania prenatalne, to potwierdzamy ich wynik po urodzeniu, z pobraniem próbki krwi w pierwszej dobie życia. Przyznam, że nie znam światowych praktyk w tym zakresie i najchętniej bym Panią odesłała do prof. K. Kotulskiej-Jóźwiak – przewodniczącej Zespołu Koordynacyjnego. Jako diagnosta nie chciałbym wypowiadać się na temat podejścia klinicznego. Na pewno od razu po urodzeniu nie byłoby możliwe podanie terapii genowej, gdyż i tak muszą być wykonane dodatkowe badania.

Co w naturalnej historii SMA zmieniła diagnostyka, którą mamy?

Wszystkie wyniki z dostępnych badań klinicznych wskazują, że jeśli leczenie zostanie włączone w okresie przedobjawowym, to dziecko może się rozwijać, tak jak jego zdrowi rówieśnicy. Jest to znacząca różnica w porównaniu do czasów, gdy dzieci z najcięższą postacią choroby, SMA typu 1., z powodu niewydolności oddechowej umierały przed ukończeniem 2. roku życia.