Poniżej zamieszczamy 11 punktów upublicznionych jako konsensus (wspólne stanowisko) lekarzy reprezentujących 11 państw Europy, dotyczące stosowania leku terapii genowej Zolgensma® w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni. Opublikowane zostało w sierpniu 2020 roku w renomowanym czasopiśmie naukowym European Journal of Paediatric Neurology (link).
Jest to pierwsze publiczne stanowisko szerszego środowiska eksperckiego dotyczące stosowania tej przełomowej terapii. Stanowisko o tyle ważne, że wraz z wchodzeniem leku Zolgensma do stosowania w Europie zaczęły uwydatniać się znaczące różnice między poszczególnymi państwami, a nawet ośrodkami klinicznymi w obrębie jednego państwa, dodatkowo pogłębione przez mity i przekłamania, jakie narosły wokół tej terapii. W takiej sytuacji coraz wyraźniej zaznacza się potrzeba dostępu do rzetelnej wiedzy zarówno u rodziców, jak i u lekarzy, którzy biorą pod uwagę leczenie tym lekiem.
13 współautorów Stanowiska reprezentuje 11 krajów Europy. Są to:
- Prof. Janbernd Kirschner (Oddział Neurologii Dziecięcej, Szpital Uniwersytecki w Bonn, Bonn, Niemcy)
- Prof. Nina Butoianu (Klinika Neurologii Dziecięcej, Szpital im. prof. dr. Al. Obregia, Bukareszt, Wydział Medycyny i Farmacji „Carol Davila”, Bukareszt, Rumunia)
- Prof. Nathalie Goemans (Oddział Neurologii Dziecięcej, Szpital Uniwersytecki w Leuven, Belgia)
- Prof. Jana Haberlová (Oddział Neurologii Dziecięcej, Szpital Uniwersytecki Motol, Praga, Czechy)
- Prof. Anna Kostera-Pruszczyk (Klinika Neurologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska)
- Prof. Eugenio Mercuri (Neurologia Dziecięca, Università Cattolica del Sacro Cuore, Rzym, Włochy, oraz Centro Clinico Nemo, Policlinico Universitario Fondazione Agostino Gemelli IRCCS, Rzym, Włochy)
- Prof. Francesco Muntoni (Dubowitz Neuromuscular Centre, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, and NIHR Biomedical Research Centre, Szpital Dziecięcy Great Ormond Street, Londyn, Wielka Brytania)
- Prof. W. Ludo van der Pol (Oddział Neurologii, Ośrodek Neurologiczny UMC w Utrechcie, Uniwersytecki Ośrodek Medyczny w Utrechcie, Uniwersytet w Utrechcie, Holandia)
- Prof. Susana Quijano-Roy (Oddział Chorób Nerwowo-Mięśniowych, Oddział Neurologii Dziecięcej oraz Intensywnej Opieki Medycznej, Szpital Uniwersytecki Raymond Poincaré (UVSQ), APHP Paris-Saclay, Garches, Francja)
- Prof. Thomas Sejersen (Oddział Zdrowia Matki i Dziecka, Instytut Karolinska, Sztokholm, Szwecja)
- Prof. Laurent Servais (Uniwersytet w Liège, Ośrodek Referencyjny Chorób Nerwowo-Mięśniowych, Oddział Dziecięcy, Liège, Belgia, oraz MDUK Neuromuscular Centre, Oddział Dziecięcy, Uniwersytet Oksfordzki, Wielka Brytania)
- Prof. Eduardo F. Tizzano (Oddział Genetyki Klinicznej i Molekularnej, Grupa Genetyki Medycznej, Szpital Uniwersytecki Vall d’Hebron, Barcelona, Hiszpania)
- Prof. Andreas Ziegler (Oddział Dziecięcych Chorób Neurologicznych i Metabolicznych, Ośrodek Medycyny Dzieci i Młodzieży, Szpital Uniwersytecki w Heidelbergu, Heidelberg, Niemcy)
Poniżej zamieszczamy polskie tłumaczenie 11 stanowisk zawartych w dokumencie. Na podkreślenie zasługuje fakt, że eksperci osiągnęli 100% zgodności w odniesieniu do każdego z tych punktów, mimo że głosowanie zostało przeprowadzone z zachowaniem pełnej anonimowości. Pokazuje to, jak duża zgodność panuje w europejskim środowisku eksperckim w odniesieniu do stosowania tej zaawansowanej terapii.
Tłumaczenie publikujemy na podstawie licencji zakupionej przez Fundację SMA od wydawcy angielskiego oryginału.
U kogo stosować terapię genową?
Dobór pacjentów
Wszyscy eksperci byli jednomyślni, że decyzja o zastosowaniu terapii genowej – podobnie jak innych leków przyczynowych – powinna być podejmowana w oparciu o większą liczbę kryteriów niż jedynie typ SMA, z uwagi na zacieranie się granic między typami.
Wspólne stanowisko nr 1
Same tradycyjne typy SMA (typ 0, 1, 2, 3, 4) nie są wystarczające do zdefiniowania tych populacji pacjentów, które mogłyby odnieść największe korzyści z terapii genowej. Najważniejszymi czynnikami pozwalającymi przewidzieć odpowiedź na leczenie u objawowych pacjentów są: wiek w momencie wystąpienia choroby, okres trwania choroby oraz stan funkcji motorycznych w chwili rozpoczęcia terapii.
Uzasadnienie:
SMA charakteryzuje się ciągłością spektrum nasilenia choroby. Tradycyjna klasyfikacja opiera się na wieku w chwili wystąpienia choroby oraz najwyższej osiągniętej funkcji motorycznej. Jednak różne typy choroby w znacznym stopniu zazębiają się ze sobą. Jako że SMA jest chorobą postępującą, stan kliniczny chorego zależy nie tylko od postaci SMA, ale również od stadium postępu choroby. Przykładowo, stan kliniczny pacjenta z ostrą postacią drugą w zaawansowanym stadium choroby może być istotnie cięższy niż pacjenta z postacią pierwszą we wczesnym stadium. Co więcej, od momentu wprowadzenia leków modyfikujących przebieg choroby niektórzy pacjenci klasyfikowani wcześniej jako mający typ 1 i 2 nabyli odpowiednio umiejętności siedzenia lub chodzenia, tym samym wykraczając poza tradycyjną klasyfikację. W rzeczywistości stadium i czas trwania choroby będą ważniejszymi czynnikami pozwalającymi na przewidzenie wyników leczenia niż podtyp SMA. Z tego powodu tradycyjna klasyfikacja SMA nie wystarcza do scharakteryzowania poszczególnych pacjentów – konieczne jest uwzględnienie dodatkowych czynników przy definiowaniu populacji, które mogą odnieść największe korzyści z zastosowania terapii genowej lub innych leków modyfikujących przebieg choroby.
Ostrożnie z liczbą kopii genu SMN2
Wszyscy eksperci zgodzili się, że przebieg SMA u dziecka przedobjawowego najłatwiej obecnie przewidzieć w oparciu o liczbę kopii genu SMN2. Jeśli jednak liczba ta służy jako kryterium włączenia do leczenia, to powinna zostać określana z ogromną starannością, gdyż pomyłki są nagminne.
Wspólne stanowisko nr 2
U pacjentów w przedobjawowym stadium choroby najważniejszym czynnikiem pozwalającym przewidzieć kliniczne obciążenie chorobą i wiek wystąpienia objawów jest liczba kopii genu SMN2. Ponieważ nie są dostępne lepsze biomarkery ani czynniki pozwalające przewidzieć przebieg choroby, decyzje dotyczące leczenia pacjentów w stadium przedobjawowym powinny opierać się głównie na liczbie kopii genu SMN2. Określenie liczby kopii genu SMN2 powinno zostać przeprowadzone w wyspecjalizowanym laboratorium z zastosowaniem odpowiednich metod kontroli jakości.
Uzasadnienie:
Rosnąca ilość dowodów wskazujących na to, że rozpoczęcie stosowania leków modyfikujących przebieg choroby w przedobjawowych stadiach SMA wiąże się z istotnie lepszymi rezultatami, doprowadziła do wzrostu liczby programów badań przesiewowych noworodków oraz pacjentów zdiagnozowanych przed wystąpieniem jakichkolwiek objawów. Tradycyjna klasyfikacja SMA opiera się na objawach klinicznych, toteż nie ma zastosowania do stadium przedobjawowego. Obecnie najlepszym dostępnym czynnikiem pozwalającym przewidzieć stopień obciążenia chorobą pozostaje liczba kopii genu SMN2, nawet mimo jej ograniczonej wartości predykcyjnej. Trwają prace nad identyfikacją dodatkowych biomarkerów, takich jak fosforylowane neurofilamenty, jednak w przypadku żadnego z nich nie uzyskano wystarczającej wiarygodności, żadnego też nie wdrożono do stosowania w praktyce klinicznej. Określenie liczby kopii genu SMN2 nie jest prostym zadaniem i uzyskiwano rozbieżne wyniki przy zastosowaniu odmiennych metod oraz w zależności od laboratorium. Z tego powodu konieczne jest wdrożenie odpowiednich metod kontroli jakości, jeśli liczba kopii genu SMN2 ma zostać wykorzystana do podjęcia decyzji terapeutycznych w przypadku chorych na SMA w stadium przedobjawowym.
Stosowanie powyżej 6. miesiąca życia
Wszyscy eksperci są zgodni, że na obecną chwilę brakuje danych naukowych, które pozwoliłyby przewidzieć korzyści ze stosowania leku u dzieci powyżej 6. miesiąca życia. Rodzice każdorazowo powinni otrzymywać od lekarza rzetelną informację, że skuteczność i bezpieczeństwo leczenia genowego nie są u takich dzieci pewne.
Wspólne stanowisko nr 3
Dopuszczenie leku terapii genowej Zolgensma® do stosowania w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni opiera się na badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku poniżej 6. miesiąca życia. W prezentacjach konferencyjnych dodatkowo upubliczniono dane dotyczące pacjentów do 2. roku życia i ważących maksymalnie 13,5 kg. Dane te pochodzą głównie z niesystematycznego pozyskiwania danych na terenie USA, gdzie lek Zolgensma® jest dopuszczony do stosowania u dzieci do 2. roku życia. W sytuacji podawania po 6. miesiącu życia i/lub na zaawansowanych stadiach choroby, rodziców lub pacjentów należy jasno uświadamiać, że na ten moment brak jest opublikowanych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa jego stosowania. W tej populacji pacjentów szczególnie istotne jest, aby lekarze omówili stosunek korzyści do ryzyka i studzili oczekiwania rodziców lub pacjentów.
Uzasadnienie:
Szeroki zakres rejestracyjny leku Zolgensma® wyraźnie wykracza poza limity wiekowe i wagowe, które badano w próbach klinicznych, i nie oznacza, że lek ten będzie skuteczny i bezpieczny u wszystkich pacjentów spełniających te kryteria. We wszystkich badaniach klinicznych wykluczano pacjentów z chorobą w zaawansowanym stadium. Europejska Agencja Leków zastosowała tzw. warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu, które stosuje się w odniesieniu do leków odpowiadających na niezaspokojone potrzeby medyczne, gdy korzyść wynikająca z szybkiej dostępności przewyższa zagrożenia związane ze znacznie mniejszą ilością danych niż normalnie wymagana. Coraz więcej dowodów sugeruje, że wczesne rozpoczęcie leczenia na mniej zaawansowanych stadiach choroby wiąże się z lepszymi rezultatami. Ponieważ podawana dawka jest proporcjonalna do masy ciała pacjenta, leczenie cięższych chorych będzie wymagało stosowania istotnie wyższej dawki całkowitej, niż wcześniej stosowana w ramach badań klinicznych. Niewykluczone, że zaawansowane stadium choroby oraz wyższa dawka całkowita negatywnie wpływają na stosunek korzyści do ryzyka. Lekarze prowadzący oraz i ich bliscy powinni zdawać sobie sprawę z tych niewiadomych oraz omówić inne dopuszczone metody leczenia, w przypadku których stosunek korzyści do ryzyka może być lepiej poznany.
Stosowanie u dzieci z zaawansowaną chorobą
Eksperci są w 100% zgodni, że dzieci w zaawansowanym stadium choroby najprawdopodobniej nie odniosą większej korzyści z zastosowania terapii genowej Zolgensma.
Wspólne stanowisko nr 4
W przypadku pacjentów wykazujących objawy od urodzenia, leczonych po długim czasie rozwoju choroby lub będących w zaawansowanym stadium należy jednoznacznie uświadomić rodzicom, że pomimo zastosowania terapii genowej istnieje wysokie ryzyko, iż ich dziecko będzie żyło z bardzo ciężką niepełnosprawnością. W takiej sytuacji należy omówić leczenie paliatywne jako alternatywną opcję terapeutyczną.
Uzasadnienie:
W przypadku wszystkich leków modyfikujących przebieg choroby stosowanych w rdzeniowym zaniku mięśni wyższą skuteczność wykazano w sytuacji wczesnego wdrożenia leczenia. Chorzy otrzymujący lek Zolgensma®, u których zaobserwowano najbardziej imponującą poprawę, to ci, u których leczenie wdrożono przed wystąpieniem objawów lub u których choroba trwała bardzo krótko. Przykładem są krążące filmiki przedstawiające chore dzieci z SMA typu 1, które w młodym wieku uzyskiwały zdolność chodzenia i wchodzenia po schodach. Taka poprawa występuje tylko wyjątkowo u objawowych dzieci z SMA typu 1 i może wprowadzać w błąd zarówno niektórych rodziców ciężej chorych dzieci, jak i lekarzy, którzy nie zajmują się dogłębnie tym obszarem nauki. W odniesieniu do leczenia nusinersenem Aragon-Gawinska i wsp. wykazali, że lepsza początkowa sprawność ruchowa jest związana z wyższym prawdopodobieństwem osiągnięcia najważniejszych etapów rozwoju ruchowego. Z drugiej strony u ciężej chorych pacjentów, którzy w momencie rozpoczynania leczenia wymagają już wentylacji mechanicznej i karmienia za pomocą zgłębnika, obserwowana poprawa jest w większości przypadków nieznaczna, o ile w ogóle występuje. W tych ciężkich przypadkach terapia genowa oraz inne leki modyfikujące przebieg choroby mogą ustabilizować stan chorego, jednak niekonieczne zmniejszyć niepełnosprawność czy poprawić jakość życia.
Podawanie dzieciom cięższym niż 13,5 kg
Eksperci są w 100% zgodni, że stosowanie terapii genowej u dzieci cięższych niż 13,5 kg niesie ze sobą wysokie ryzyko i poza wyjątkowymi sytuacjami nie powinno mieć miejsca. U takich chorych obecnie pewniejszy będzie nusinersen jako lek o lepiej znanym profilu.
Wspólne stanowisko nr 5
Jako że zagrożenia związane z terapią genową rosną wraz z dawką, a wielkość dawki jest wprost proporcjonalna do masy ciała, terapię genową u pacjentów o wadze ciała powyżej 13,5 kg powinno się stosować wyłącznie w szczególnych okolicznościach. Zamiast tego u takich pacjentów należy rozważyć leczenie z użyciem innych leków modyfikujących przebieg choroby albo, w przyszłości, dooponowe podanie leku Zolgensma®.
Uzasadnienie:
Większa ilość wektora konieczna w leczeniu pacjentów o wyższej masie ciała budzi obawy dotyczące potencjalnych działań niepożądanych związanych z odpowiedzią immunologiczną [organizmu] na obwodową transdukcję w innych narządach. Z tego powodu trwają badania nad alternatywną drogą podania [leku Zolgensma®] – podaniem dooponowym. U myszy oraz naczelnych innych niż człowiek dooponowe podanie AAV9 prowadziło do powszechnej ekspresji transgenu w rdzeniu kręgowym przy zastosowaniu znacznie niższych dawek niż w przypadku podania dożylnego. Dooponowe podawanie leku Zolgensma® jest oceniane w ramach badania klinicznego z udziałem chorych na SMA typu 2 w wieku od 6 do 60 miesięcy (NCT03381729). Badanie jest obecnie wstrzymane z powodu przedklinicznych obserwacji wskazujących na uszkodzenie zwojów grzbietowych u naczelnych innych niż człowiek. Nadal nie wiadomo, czy podawanie dooponowe może zaoferować lepszy stosunek korzyści do ryzyka u starszych pacjentów. W tym kontekście należy również zauważyć, że wcześniejsze dożylne przyjęcie leku Zolgensma® spowoduje uodpornienie pacjentów przeciwko wektorowi, co najprawdopodobniej uniemożliwi dooponowe podanie tego leku w przyszłości. Ponadto, alternatywną terapią jest nusinersen, dopuszczony lek, który został przebadany w kontrolowanym, podwójnie zaślepionym badaniu u chorych z później pojawiającymi się postaciami SMA. Kilka niedawno opublikowanych manuskryptów przedstawia skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nusinersenu w ramach codziennej praktyki klinicznej, zasadniczo potwierdzając obserwacje poczynione w oryginalnych badaniach klinicznych fazy III, a także rozszerzając przedział wiekowy pacjentów, u których zbadano rolę tego leku.
Przyjmowanie łącznie z innymi lekami
Eksperci są w 100% zgodni, że obecnie nie ma dowodów na to, żeby łączenie kilku leków przynosiło więcej korzyści niż stosowanie wyłącznie jednego.
Wspólne stanowisko nr 6
Na chwilę obecną nie ma opublikowanych dowodów wskazujących na to, żeby łączenie dwóch leków modyfikujących przebieg choroby (np. terapii genowej i nusinersenu) było bardziej skuteczne od stosowania któregokolwiek z tych leków w monoterapii.
Uzasadnienie:
Zarówno terapia genowa działająca na gen SMN1, jak i modyfikatory splicingu genu SMN2 wywierają działanie poprzez zwiększenie ilości białka SMN. Nie są dostępne bezpośrednie badania porównawcze oceniające poziom ekspresji białka SMN lub rozmiar efektu klinicznego. Nie przeprowadzono również systematycznych badań dotyczących łączenia obu metod, dlatego też ta kwestia wymaga dalszej oceny. Jednak z teoretycznego punktu widzenia nie należy oczekiwać sumowania się wpływu takich terapii, co wynika ze wspólnego dalszego szlaku i mechanizmu działania – chyba że dystrybucja biologiczna istotnie różniłaby się między tymi związkami terapeutycznymi. Dopóki nie pojawi się więcej dowodów, w standardowej opiece medycznej nie należy kojarzyć ze sobą obu tych dopuszczonych do stosowania terapii. W przypadku objawowych pacjentów z ciężką postacią choroby nieodwracalna degeneracja neuronów ruchowych i tkanki mięśniowej pozostaje prawdopodobnie najważniejszym czynnikiem odpowiedzialnym brak jakiejkolwiek skuteczności lub poprawy fenotypu mimo (wyższej) ilości białka SMN powstającego wskutek leczenia.
Organizacja procesu leczenia
Szpitale stosujące terapię genową
Wszyscy eksperci zgodzili się, że szpitale, w których stosuje się terapię genową, powinny dysponować odpowiednim zapleczem merytorycznym, organizacyjnym i finansowym, aby wiedzieć, u kogo można zastosować tę terapię, umieć rzetelnie oceniać bezpieczeństwo i efekty leczenia, a także móc wprowadzić kompleksową, wielospecjalistyczną opiekę nad pacjentem zgodnie z Międzynarodowymi Standardami Opieki.
Wspólne stanowisko nr 7
Ośrodki stosujące terapię genową w leczeniu SMA powinny dysponować szerokim doświadczeniem w zakresie oceny i leczenia SMA zgodnie ze standardami międzynarodowymi. Powinny również być w stanie radzić sobie z potencjalnymi działaniami niepożądanymi terapii genowej i dysponować niezbędnymi do tego zasobami. Personel powinien być przeszkolony i dysponować doświadczeniem w zakresie korzystania z wystandaryzowanych i zwalidowanych miar oceny rezultatów leczenia SMA w celu dokumentowania wyników terapii. Dodatkowym kryterium wyboru może być status europejskiego ośrodka referencyjnego (www.ern-euro-nmd.eu) lub przyznanie krajowej akredytacji jako specjalistycznego ośrodka leczenia chorób nerwowo-mięśniowych.
Uzasadnienie:
Zolgensma® jest pierwszym lekiem terapii genowej dopuszczonym do stosowania w leczeniu chorób nerwowo-mięśniowych. Jak wskazano powyżej, wybór pacjentów odpowiednich do leczenia stanowi wyzwanie i wymaga wszechstronnej wiedzy z zakresu obrazu klinicznego SMA, dostępnych opcji terapeutycznych i potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem terapii genowej. W celu zapewnienia odpowiedniego monitorowania oraz uzyskania większej ilości rzetelnych dowodów ośrodki terapeutyczne powinny korzystać z uznanych i wystandaryzowanych miar oceny rezultatów leczenia. Ponieważ w przypadku większości pacjentów obciążenia związane z chorobą pozostaną znaczne nawet po zastosowaniu terapii genowej, ośrodki kliniczne powinny być również w stanie zapewnić odpowiednią opiekę wielospecjalistyczną zgodnie z uzgodnionymi zaleceniami międzynarodowymi. Krajowe systemy opieki zdrowotnej muszą zapewnić odpowiedni poziom ekspertyzy tych ośrodków oraz wystarczające zasoby do wdrożenia, monitorowania i oceny terapii genowej w leczeniu SMA w najlepszy możliwy sposób.
Czas to motoneuron
Eksperci zgodzili się w 100%, że dla dobra chorego leczenie należy podjąć jak najwcześniej; stąd optymalne byłyby badania przesiewowe. Lekarze i rodzice powinni mieć zaufanie do siebie i wspólnie starać się unikać opóźnień we wdrożeniu leczenia lekami modyfikującymi przebieg choroby. Zwłaszcza w przypadku niemowląt leczenie powinno rozpocząć się nie później niż 14 dni od diagnozy.
Wspólne stanowisko nr 8
Istnieją przekonujące dowody, że wczesne wdrożenie leczenia, najlepiej na przedobjawowym etapie choroby, łączy się z wyraźnie lepszymi rezultatami niż późne rozpoczęcie terapii. Z tego powodu rdzeniowy zanik mięśni jest dobrym kandydatem do uwzględnienia w programach badań przesiewowych noworodków. W przypadku nowo zdiagnozowanych pacjentów należy unikać jakichkolwiek opóźnień we wdrożeniu leczenia. Optymalnie czas od postawienia rozpoznania do rozpoczęcia leczenia modyfikującego przebieg choroby nie powinien przekraczać 14 dni. Ma to szczególnie istotne znacznie w przypadku niemowląt ze względu na postępujący charakter choroby.
Uzasadnienie:
Opublikowane i nieopublikowane dane z badań klinicznych oraz programów badań przesiewowych noworodków wskazują, że rozpoczęcie leczenia w przedobjawowej fazie choroby często wiąże się z prawidłowym rozwojem ruchowym w okresie niemowlęcym. Dodatkowo wyniki szeregu badań wskazują, że wiek oraz status funkcjonalny w momencie rozpoczęcia leczenia są głównymi czynnikami pozwalającymi przewidzieć wielkość efektu w przypadku terapii modyfikujących przebieg choroby. W szczególności wczesna postać SMA jest chorobą szybko postępującą, w przebiegu której stan kliniczny może ulec pogorszeniu w ciągu tygodnia. Analogicznie do stwierdzenia „czas to mózg” w przypadku leczenia udaru mózgu, można powiedzieć, że „czas to motoneuron” w odniesieniu do leczenia wczesnej postaci SMA. Szereg czynników może wpłynąć na opóźnienie leczenia – rozpoznanie kliniczne, potwierdzenie w badaniu genetycznym, dostępność leków oraz decyzje w sprawie refundacji. W tym czasie istotne znaczenie ma również nawiązanie pełnego zaufania dialogu z rodzicami, którzy często stają wobec nowego rozpoznania i powinni zostać włączeni w proces wspólnego podejmowania decyzji dotyczących potencjalnego leczenia. Z tego powodu konieczne są wspólne starania, aby leczenie, o ile zostanie uznane za właściwe, rozpocząć bezzwłocznie.
Dalsze badania nad terapią genową
Potrzeba rzetelnego gromadzenia danych
Eksperci zgodzili się, że dowodów jest obecnie bardzo mało, toteż należy systematycznie gromadzić i wszelkie nowe dane o skuteczności i bezpieczeństwie terapii genowej u każdego pacjenta (a nie np. tylko u wybranych), używając ogólnie dostępnych rejestrów. W celu zapewnienia rzetelności analizę tych danych powinny przeprowadzać niezależne ośrodki akademickie.
Wspólne stanowisko nr 9
Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania powinny być pozyskiwane w sposób systematyczny od wszystkich leczonych pacjentów. Ośrodkom stosującym tę terapię należy zapewnić odpowiednie zasoby w celu prowadzenia długoterminowej obserwacji leczonych pacjentów z zastosowaniem wystandaryzowanych miar oceny efektu terapeutycznego. Tam, gdzie są dostępne, do gromadzenia danych powinny być wykorzystywane dedykowane rejestry pacjentów w celu umożliwienia porównania różnych metod leczenia. Analizę danych powinny zasadniczo prowadzić instytucje i sieci akademickie.
Uzasadnienie:
Dopuszczenie leku Zolgensma® do stosowania w leczeniu SMA nastąpiło w oparciu o ograniczony zestaw danych, co często jest nie do uniknięcia w przypadku chorób sierocych. Dostępne badania kliniczne obejmują jedynie podgrupę pacjentów, w większości z chorobą na wczesnych etapach, a także krótki okres obserwacji. Jakkolwiek dane pozyskiwane z codziennej praktyki lekarskiej nigdy nie będą miały takiej wewnętrznej wiarygodności, jak badania kliniczne z grupą kontrolną, to mogą w istotnym stopniu przyczynić się do oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania terapii genowej w leczeniu SMA w ujęciu długofalowym. Mając na uwadze istniejące luki w dowodach oraz obciążenia finansowe związane z terapią genową, dane z obserwacji długoterminowej powinny być gromadzone od wszystkich pacjentów leczonych lekiem Zolgensma®. Ponieważ ta obserwacja często nie jest częścią interwencyjnego badania klinicznego, lecz odbywa się w ramach rutynowej opieki, konieczne jest zapewnienie odpowiedniego i zrównoważonego finansowania w ramach systemu opieki zdrowotnej. Optymalnie dane powinny być gromadzone w rejestrach swoistych dla choroby, w których zbiory danych są udostępniane, co pozwoli również na porównanie różnych terapii modyfikujących przebieg choroby. Dysponowanie prawami własności do danych przez instytucje i sieci akademickie, a także prowadzenie przez nie analizy i publikacji danych powinny pomóc ograniczyć potencjalne przekłamania uwarunkowane względami komercyjnymi.
Badania kliniczne terapii genowej u cięższych chorych
Wszyscy eksperci zgodzili się, że ze względu na wysokie ryzyko dla pacjenta, terapię genową u chorych o wadze ciała powyżej 13,5 kg powinno się stosować w oparciu o rygorystyczny protokół i w sytuacji, kiedy leczenie innymi lekami nie jest właściwe. Najwłaściwsze warunki do opracowania i wdrożenia bezpiecznego protokołu oferowałoby zarejestrowane badanie kliniczne.
Wspólne stanowisko nr 10
Na podstawie obecnie dostępnych danych oraz wobec istnienia innych skutecznych metod leczenia, dożylną terapię genową Zolgensma® powinno się stosować u pacjentów o masie ciała przekraczającej 13,5 kg wyłącznie przy zastosowaniu bardziej rygorystycznego protokołu, zakładającego ciągłą obserwację bezpieczeństwa stosowania oraz skuteczności. Gromadzenie takich danych może być najłatwiejsze do prowadzenia w ramach badań klinicznych.
Uzasadnienie:
Obecnie brak jest doświadczenia z zakresu dożylnego podawania leku Zolgensma® pacjentom o masie ciała przekraczającej 13,5 kg, a takie stosowanie może wiązać się z dodatkowymi zagrożeniami wynikającymi z dużej ilości wektora wirusowego. W razie uznania za właściwe zastosowania terapii genowej w tej populacji, leczenie powinno być prowadzone wyłącznie z zastosowaniem rygorystycznego protokołu i starannej obserwacji pod kątem bezpieczeństwa, a także po rozważeniu innych dopuszczonych do stosowania opcji terapeutycznych. Najbardziej odpowiednimi warunkami do spełnienia tych wymogów może być interwencyjne badanie kliniczne.
Publikowanie rzetelnych danych
Eksperci jednogłośnie wezwali wszystkich interesariuszy do współpracy w badaniach nad bezpieczeństwem i skutecznością terapii genowej w SMA, tak aby dane były zbierane i upubliczniane w sposób przejrzysty i rzetelny, a nie np. w celu zaspokojenia ambicji poszczególnych lekarzy lub w partykularnym interesie przedsiębiorstw farmaceutycznych.
Wspólne stanowisko nr 11
Ponieważ stosowanie leku Zolgensma® będzie w nadchodzących latach skutkowało uzyskaniem dodatkowych danych, branża farmaceutyczna, organy rejestracyjne, przedstawiciele pacjentów oraz sieci akademickie powinny współpracować ze sobą, tak aby bezzwłocznie i rzetelnie udostępniać publicznie wszelkie nowe dane dotyczące jego skuteczności i bezpieczeństwa. Taki wciąż rosnący zestaw danych jest niezbędny, aby móc lepiej oceniać stosunek korzyści do ryzyka u przyszłych pacjentów, a na jego powstawanie nie powinny wpływać partykularne interesy podmiotów komercyjnych ani środowisk akademickich.
Uzasadnienie
Obecnie liczba pacjentów poddanych działaniu terapii genowej z użyciem leku Zolgensma® nadal jest ograniczona. Trwające badania kliniczne oraz doświadczenie w codziennej praktyce lekarskiej pozwolą na uzyskanie dodatkowych danych, w tym wpływu w ujęciu długoterminowym. Jednakże fakt, że dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności są gromadzone przez różne instytucje, np. firmy farmaceutyczne, organy rejestracyjne i sieci akademickie, może utrudniać szybkie wygenerowanie spójnego zestawu danych. Wszystkie strony powinny przekazywać te dane w sposób rzetelny. Identyfikacja nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa ma szczególnie istotne znaczenie w odniesieniu do leków sierocych, gdyż w ich przypadku doświadczenie w momencie dopuszczenia do obrotu jest nadal niewielkie. Z tego powodu wszystkie nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa powinny być przekazywane nie tylko ośrodkom prowadzącym badania kliniczne, lecz wszystkim ośrodkom stosującym ten lek.