AVXS-101 (Zolgensma®)

AVXS-101 (nazwa międzynarodowa: onasemnogene abeparvovec; nazwa handlowa: Zolgensma®) jest jedyną formą terapii genowej w SMA, która pomyślnie przeszła badania kliniczne. Dawka leku zawiera biliardy syntetycznych sekwencji DNA odpowiadających genowi SMN1, opakowanych w specjalnie spreparowane wirusy z rodziny AAV9, które dostarczają te sekwencje (tzw. transgeny) do jąder komórkowych. W ten sposób komórki wzbogacają się o brakujący gen SMN1.

Lek może być podawany dożylnie lub dooponowo. Zakłada się, że pojedynczy zastrzyk przynosi trwały, dożywotni efekt terapeutyczny.

Od 24 maja 2019 roku postać dożylna leku jest dopuszczona w Stanach Zjednoczonych do stosowania u dzieci w wieku do 24 miesięcy, bez względu na typ choroby. Jest najdroższym lekiem świata – cena katalogowa wynosi 2,125 mln USD. Procedury dopuszczeniowe w Unii Europejskiej i Japonii nadal trwają, spodziewanym terminem dopuszczenia jest ostatni kwartał 2019 roku.

Postać dooponowa, do stosowania u starszych pacjentów, pozostaje na etapie badań klinicznych.

Historia

Badania nad terapią genową w SMA rozpoczęły się we Francji w 2006 r., kiedy dr zespół dr Martine Barkats, finansowany m.in. przez organizację pacjencką AFM-Téléthon, opracował metodę dostarczania transgenów do motoneuronów przy użyciu wirusa AAV9. Prace postępowały dalej i w 2011 r. dr Barkats ogłosiła „wyleczenie” myszy z ciężką postacią rdzeniowego zaniku mięśni za pomocą terapii genowej.

Wkrótce potem dr Brian Kaspar z USA rozpoczął prace nad zastosowaniem klinicznym tej metody. Dzięki wielomilionowemu finansowaniu przez organizacje pacjenckie, w tym SMA Europe, Cure SMA oraz Sophia’s Cure Foundation, metodę genetycznego modyfikowania objawów SMA przetestowano u myszy i świń, a bezpieczeństwo również u małp. Od 2013 r. rozwój terapii genowej prowadzony jest przez dr Kaspara jako program firmy AveXis (w 2018 r. przejętej przez koncern Novartis).

Wiosną 2015 r. po raz pierwszy podano terapię genową dziecku z SMA w ramach zarejestrowanego badania klinicznego, a do połowy 2016 r. w badaniu było już 15 dzieci. Opublikowane wyniki wskazują na bardzo wysoką skuteczność tej terapii: najsilniejsze z dzieci z SMA1 nauczyły się samodzielnie chodzić. W następnych latach prowadzono dalsze badania z udziałem niemowląt, w tym także poza granicami Stanów Zjednoczonych.

Na podstawie wyników tych badań w październiku 2018 roku firma Avexis złożyła wniosek o dopuszczenie tej postaci AVXS-101 na rynek w Unii Europejskiej, Stanach Zjednoczonych i Japonii. 24 maja 2019 roku AVXS-101 został dopuszczony na rynek amerykański do stosowania u dzieci ze SMA w wieku poniżej 24 miesięcy. Decyzje władz europejskich i japońskich spodziewane są pod koniec 2019 roku.

avexis-results-chop-intend-60

Dwie formy preparatu

AVXS-101 jest testowany w dwóch postaciach – jako preparat dożylny oraz jako preparat podawany dooponowo.

Preparat podawany dożylnie

Pierwsze badania kliniczne AVXS-101 badały stosowanie AVXS-101 podawanego najmłodszym dzieciom w postaci dożylnej.

Badania zakończone

  • Gene Transfer Clinical Trial for Spinal Muscular Atrophy Type 1 – badanie z udziałem 15 niemowląt w wieku do 9 miesięcy. Troje pierwszych niemowląt otrzymało niższą dawkę AVXS-101, pozostałe ok. 10-krotnie wyższą. Badanie było prowadzone w latach 2015–2017 w USA. Rezultaty są bardzo obiecujące, część dzieci obecnie chodzi samodzielnie. Wyniki oczekują na publikację w czasopiśmie naukowym.

Badania trwające

  • Badanie STR1VE: Kluczowe badanie bezpieczeństwa i skuteczności AVXS-101 u 30 niemowląt z pierwszą postacią SMA. Badanie prowadzone jest w Stanach Zjednoczonych. Nabór został zakończony.
  • Badanie STR1VE EU: Badanie z udziałem w wieku do 180 dni mających objawy SMA typu 1. Badanie zostało uruchomione w Belgii, Francji, Hiszpanii, Holandii, Szwecji, Włoszech i Wielkiej Brytanii. Nabór został zakończony.
  • Badanie SPRINT („przedobjawowe”): Badanie z udziałem zdiagnozowanych genetycznie niemowląt w wieku do 6 tygodni, u których jeszcze nie wystąpiły objawy SMA i które mają 2, 3 albo 4 kopie genu SMN2. Badanie prowadzone w szeregu państw, również w Unii Europejskiej. Nabór został zakończony.

Preparat podawany dooponowo

Zgodnie z obecną wiedzą chorzy o wadze przekraczającej kilkanaście kg nie powinni przyjmować AVXS-101 w postaci dożylnej ze względu na duże ryzyko toksyczności odpowiedniej wagowo dawki. U chorych tych obecnie testuje się podawanie preparatu dooponowo (poprzez wkłucie do kanału kręgowego). Ta postać AVXS-101 jest dopiero rozwijana – dopiero latem 2018 roku zostało uruchomione pierwsze badanie kliniczne.

Badanie trwające

  • Badanie STRONG: Badanie prowadzone na terenie Stanów Zjednoczonych z udziałem dzieci z SMA typu 2 w wieku 24–60 miesięcy. Wszystkie dzieci otrzymują jednorazową dawkę AVXS-101 poprzez wkłucie dokanałowe (tj. do jamy kręgosłupa); troje pierwszych dzieci otrzyma niższą dawkę, pozostałe dawkę docelową, ok. dwukrotnie wyższą. Nabór został zakończony.

Badanie planowane

  • Badanie REACH („dla wszystkich dzieci”): Międzynarodowe badanie kliniczne, którego celem będzie sprawdzenie skuteczności pojedycznej dawki AVXS-101 podanej ok. 50 dzieci ze SMA w wieku od 6 miesięcy do 18 lat, nie kwalifikujących się do innych badań AVXS-101. Uruchomienie badania planowane jest na drugą połowę 2019 r. w zależności od czasu uzyskania danych dotyczących bezpieczeństwa z badania STRONG. Więcej szczegółów firma przekaże bliżej czasu uruchamiania badania.

Fundacja SMA, działając w ramach SMA Europe, wspiera wysiłki firmy AveXis w zakresie rozwoju terapii w Europie.

Więcej informacji na temat badań klinicznych