AVXS-101 (Zolgensma®)

AVXS-101 (nazwa międzynarodowa: onasemnogene abeparvovec; nazwa handlowa: Zolgensma®) jest jedyną formą terapii genowej do stosowania w rdzeniowym zaniku mięśni, która pomyślnie przeszła badania kliniczne i została zatwierdzona jako lek (tylko w USA).

Zolgensma zawiera wirusy z rodziny scAAV9, z których każdy przenosi syntetyczną sekwencję DNA odpowiadającą genowi SMN1. Po podaniu leku wirusy te „infekują” komórki (np. komórki motoneuronów), a przekazana sekwencja DNA trafia do jądra komórkowego, gdzie rozpoczyna kodowanie brakującego białka SMN.

Terapia genowa nie zmienia kodu genetycznego pacjenta ani nie naprawia wady genetycznej będącej u podłoża SMA. Promowane przez producenta określenie „terapia zastępująca gen” (gene replacement therapy) jest krytykowane przez naukowców jako mylące. Zmiany w jądrach komórkach wywołane przez AVXS-101 nie są dziedziczone.

Zolgensma rozpoczyna działanie szybko, poziom białka SMN podnosi się już w ciągu kilku dni od podania. Sprawia to, że lek jest szczególnie przydatny do leczenia nowo diagnozowanych niemowląt – na etapie, kiedy utrata neuronów postępuje najszybciej.

Przyjęcie leku opartego na wirusie powoduje, że w organizmie tworzy się trwała odporność na ten typ wirusa. Z tego powodu lek Zolgensma można podać tylko raz. Część osób naturalnie posiada przeciwciała wobec tego typu wirusa – na AAV9 odporność ma kilka procent niemowląt, ale aż 50% dorosłej populacji. Takie osoby nie mogą przyjmować preparatów opartych na tym wirusie.

Producent pracuje nad postacią podawaną dooponowo (tzn. przez punkcję lędźwiową), która potencjalnie mogłaby być stosowana u starszych pacjentów pod warunkiem udowodnienia skuteczności i bezpieczeństwa.

Fundacja SMA, działając w ramach SMA Europe, wspiera wysiłki firmy AveXis w zakresie rozwoju i udostępnienia tej terapii w Europie. Braliśmy udział między innymi w opracowywaniu założeń europejskich badań klinicznych tej terapii. Współpracujemy także z Europejską Agencją Leków w przedmiocie dopuszczenia terapii genowej na rynek, w tym zwłaszcza określenia populacji docelowej.

Historia

Badania nad terapią genową w SMA rozpoczęły się we Francji w 2006 r., kiedy dr zespół dr Martine Barkats, finansowany m.in. przez organizację pacjencką AFM-Téléthon, opracował metodę dostarczania transgenów do motoneuronów przy użyciu wirusa scAAV9. Prace postępowały dalej i w 2011 r. dr Barkats ogłosiła „wyleczenie” myszy z ciężką postacią rdzeniowego zaniku mięśni za pomocą terapii genowej.

Wkrótce potem dr Brian Kaspar z USA rozpoczął prace nad zastosowaniem klinicznym tej metody. Dzięki wielomilionowemu finansowaniu m.in. przez organizacje pacjenckie, w tym SMA Europe, Cure SMA oraz Sophia’s Cure Foundation, metodę genetycznego modyfikowania objawów SMA przetestowano u myszy i świń, a bezpieczeństwo również u małp. Od 2013 r. rozwój terapii genowej prowadzony był przez dr Kaspara w ramach założonej przez niego firmy AveXis (później, w 2018 roku, przejętej przez koncern Novartis).

Wiosną 2015 r. po raz pierwszy podano AVXS-101 dziecku z SMA w ramach zarejestrowanego badania klinicznego. Do połowy 2016 r. w badaniu było już 15 dzieci. W następnych latach otworzono trzy kolejne badania kliniczne z udziałem niemowląt, w tym dwa poza granicami Stanów Zjednoczonych.

Na podstawie wyników tych badań w październiku 2018 roku firma AveXis złożyła wniosek o dopuszczenie tej postaci AVXS-101 na rynek w Unii Europejskiej, Stanach Zjednoczonych i Japonii. Dnia 24 maja 2019 roku forma dożylna AVXS-101 została dopuszczona na rynek amerykański do stosowania u dzieci ze SMA w wieku poniżej 24 miesięcy, w tym dzieci przedobjawowych. Procedury dopuszczeniowe w Unii Europejskiej i Japonii nadal trwają, spodziewanym terminem dopuszczenia jest pierwszy kwartał 2020 roku.

W kontrowersyjnej decyzji producent zdecydował się wycenić lek Zolgensma na 2,125 miliona dolarów amerykańskich za opakowanie, co sprawiło, że Zolgensma jest najdroższym lekiem świata.