Nusinersen

Nusinersen (inne oznaczenia: ISIS-396443, ISIS-SMNRx, IONIS-SMNRx, BIIB058; nazwa handlowa w USA: Spinraza™) jest preparatem zwiększającym ilość proteiny SMN kodowanej przez gen SMN2, co przywraca funkcjonowanie neuronów i/lub zapobiega ich obumieraniu w związku z SMA.

Od grudnia 2016 r. nusinersen, jako pierwszy lek na rdzeniowy zanik mięśni, został dopuszczony na terenie Stanów Zjednoczonych do leczenia SMA. W kwietniu 2017 r. Europejska Agencja ds Leków zarekomendowała nusinersen do rejestracji na terenie Unii Europejskiej.

Opis

Nusinersen należy do klasy oligonukleotydów antysensownych (ASO). Jego działanie polega na modyfikacji splicingu genu SMN2, tak aby przejął funkcję uszkodzonego genu SMN1. Dzięki temu w komórkach neuronalnych może powstawać zwiększona ilość proteiny SMN.

Ze względu na swój rozmiar cząsteczka nusinersenu nie przekracza bariery krew-mózg – lek podawany jest do kanału kręgowego (iniekcja dokanałowa). Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi w USA, nusinersen podaje się co cztery miesiące (częściej przy rozpoczynaniu kuracji).

Historia

Powstanie nusinersenu jest wynikiem kilku grantów, w tym sfinansowanych przez organizację Cure SMA, dzięki którym w 2005 r. dr Ravindra Singh zidentyfikował sekwencję 15 nukleotydów w genie SMN2. Modyfikacja tej sekwencji była w stanie funkcjonalnie zmienić gen SMN2 w SMN1 i tym samym zwiększyć w komórkach poziom proteiny SMN.

Dalsze badania były prowadzone przez firmę Isis Pharmaceuticals (obecnie Ionis Pharmaceuticals); wyniki w u zwierząt były bardzo zachęcające. W 2011 r. finansowania dalszych prac podjął się amerykańsko-szwajcarski koncern Biogen. W ciągu następnych miesięcy uruchomiono szereg badań klinicznych w ośrodkach w USA, Europie Zachodniej, Azji i Australazji. Już po krótkim czasie wstępne obserwacje wskazywały na duży potencjał nusinersenu, zwłaszcza w cięższych postaciach SMA.

W 2015 r. rozpoczęły się kontrolowane badania fazy III: badanie ENDEAR (u 127 niemowląt z SMA 1) i badanie CHERISH (u 126 dzieci z SMA 2 w wieku 2–12 lat). Badania uruchomiono w blisko 20 państwach świata; niestety, nie w Polsce.

1 sierpnia 2016 r. Biogen ogłosił, że analiza dotychczas uzyskanych wyników badania ENDEAR potwierdziła skuteczność preparatu i że nie ma potrzeby dalszych testów w pierwszej postaci SMA. Badanie zostało oficjalnie zakończone i jesienią 2016 r. Biogen wystąpił w USA i EU o zgodę na dopuszczenie nusinersenu na rynek do stosowania w leczeniu wszystkich postaci rdzeniowego zaniku mięśni – jako pierwszego leku w SMA. Jednocześnie firma ogłosiła uruchomienie tzw. programów dostępu rozszerzonego do leku (EAP) w tych państwach, w których wcześniej prowadzone były badania.

Rodzice dzieci z SMA1 zainteresowani udziałem w EAP proszeni są o kontakt z Fundacją.

7 listopada 2016 r. Biogen ogłosił, że nusinersen okazał się skuteczny w badaniu CHERISH, po 15 miesiącach używania poprawiając sprawność mięśni mierzoną na skali HFMS średnio o 4 pkt w porównaniu z pomiarem początkowym i o 5,9 pkt w porównaniu z grupą kontrolną.

Biogen zaprezentował też dane z trzyletniego stosowania nusinersenu u małej grupy osób z drugą i trzecią postacią SMA – uczestników wcześniejszego badania fazy II. W SMA 2 średnia poprawa wyniosła oszałamiające 11 pkt na skali HFMS – wartość dotychczas nie spotykana. Poprawa w trzeciej postaci SMA była niższa – ok. 2 pkt na skali HFMS (czyli w granicach błędu pomiaru), natomiast u osób chodzących znacznie zwiększył się dystans możliwy do przebycia.

23 grudnia 2016 r. Biogen otrzymał zgodę Food and Drug Administration na wprowadzenie nusinersenu na rynek w USA i krajach bezpośrednio stosujących decyzje FDA do leczenia wszystkich postaci rdzeniowego zaniku mięśni. Chorzy na SMA w pozostałych krajach świata z niecierpliwością oczekują analogicznych decyzji odpowiednich organów (w Unii Europejskiej – Europejskiej Agencji do Spraw Leków).

Równolegle Biogen prowadzi badanie wpływu nusinersenu w zapobieganiu wystąpieniu objawów najcięższej postaci SMA (badanie NURTURE) z udziałem noworodków z potwierdzonym genetycznie rdzeniowym zanikiem mięśni, u których jeszcze nie wystąpiły pierwsze objawy. Według stanu na grudzień 2016 r., wszystkie niemowlęta biorące udział w badaniu osiągają kolejne etapy rozwoju motorycznego; dwoje jest w stanie chodzić samodzielnie, troje stoi samodzielnie. Nabór do badania trwa.

Trwające badanie kliniczne

  • Badanie „Embrace” – badanie mające na celu sprawdzenie skuteczności i bezpieczeństwa nusinersenu u uczestników nie kwalifikujących się do innych badań ze względu na wiek lub postać SMA. Liczba uczestników: 21. Data zakończenia: kwiecień 2019. Nabór zamknięty.
  • Badanie „Shine” – badanie skuteczności i długofalowego bezpieczeństwa nusinersenu u uczestników wcześniejszych badań tego preparatu. Data zakończenia: luty 2020. Naboru nie prowadzi się.

Dostęp rozszerzony do nusinersenu

Pytania i odpowiedzi w sprawie programu podawania nusinersenu przed rejestracją