Nusinersen

Nusinersen (inne oznaczenia: ISIS-396443, ISIS-SMNRx, IONIS-SMNRx, BIIB058) jest pierwszym lekiem dopuszczonym do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni. W grudniu 2016 r. nusinersen został dopuszczony przez amerykańską agencję Food and Drug Administration do stosowania we wszystkich postaciach SMA; procedura dopuszczenia w innych państwach jest w toku.

Nusinersen ma być dostępny na rynku pod nazwą handlową Spinraza™.

Opis

Nusinersen należy do klasy oligonukleotydów antysensownych (ASO). Jego działanie polega na modyfikacji splicingu genu SMN2, tak aby pełnił funkcję uszkodzonego genu SMN1. Dzięki temu w komórkach neuronalnych może powstawać zwiększona ilość proteiny SMN.

Ze względu na swój rozmiar cząsteczka nusinersenu nie przekracza bariery krew-mózg. Z tego powodu lek podawany jest przez wkłucie dokanałowe (tzn. do rdzenia kręgowego) w warunkach szpitalnych. Standardowo lek przyjmuje się raz na cztery miesiące, przy czym pierwsze cztery podania są dużo częstsze.

Historia

Powstanie nusinersenu jest wynikiem kilku grantów, w tym sfinansowanych przez organizację Cure SMA. Grantobiorca, dr Ravindra Singh, w 2005 r. zidentyfikował sekwencję 15 nukleotydów w genie SMN2, której modyfikacja była w stanie funkcjonalnie zmienić gen SMN2 w SMN1 i tym samym przywrócić normalny poziom proteiny SMN.

Dalsze badania były prowadzone przez firmę Isis Pharmaceuticals (obecnie Ionis Pharmaceuticals); wyniki w u zwierząt były bardzo zachęcające. W 2011 r. finansowania dalszych prac podjął się amerykańsko-szwajcarski koncern Biogen. W ciągu następnych miesięcy uruchomiono szereg badań klinicznych w ośrodkach w USA, Europie Zachodniej, Azji i Australazji. Już po krótkim czasie wstępne obserwacje wskazywały na dużą skuteczność leku, zwłaszcza w cięższych postaciach SMA.

W 2015 r. rozpoczęły się kontrolowane badania fazy III, ostatniej: badanie ENDEAR (u 127 niemowląt z SMA 1) i badanie CHERISH (u 126 dzieci z SMA 2 w wieku 2–12 lat). Badania uruchomiono w blisko 20 państwach świata; niestety, nie w Polsce.

1 sierpnia 2016 r. Biogen ogłosił, że analiza dotychczas uzyskanych wyników badania ENDEAR potwierdziła skuteczność leku i że nie ma potrzeby dalszych testów w pierwszej postaci SMA. Badanie zostało oficjalnie zakończone i jesienią 2016 r. Biogen wystąpił w USA i EU o zgodę na dopuszczenie nusinersenu na rynek do stosowania w leczeniu wszystkich postaci rdzeniowego zaniku mięśni – jako pierwszego leku w SMA. Jednocześnie firma ogłosiła uruchomienie tzw. programów wczesnego dostępu do leku (EAP) w tych państwach, w których wcześniej prowadzone były badania.

7 listopada 2016 r. Biogen ogłosił, że nusinersen okazał się skuteczny w badaniu CHERISH, po 15 miesiącach używania poprawiając sprawność mięśni mierzoną na skali HFMS średnio o 4 pkt w porównaniu z pomiarem początkowym i o 5,9 pkt w porównaniu z grupą kontrolną.

Biogen zaprezentował też dane z trzyletniego stosowania nusinersenu u małej grupy osób z drugą i trzecią postacią SMA – uczestników wcześniejszego badania fazy II. W SMA 2 średnia poprawa wyniosła oszałamiające 11 pkt na skali HFMS – wartość dotychczas nie spotykana. Poprawa w trzeciej postaci SMA była niższa – ok. 2 pkt na skali HFMS (czyli w granicach błędu pomiaru), natomiast u osób chodzących znacznie zwiększył się dystans możliwy do przebycia.

23 grudnia 2016 r. Biogen otrzymał zgodę Food and Drug Administration na wprowadzenie nusinersenu na rynek w USA i krajach bezpośrednio stosujących decyzje FDA do leczenia wszystkich postaci rdzeniowego zaniku mięśni.

Równolegle Biogen prowadzi badanie wpływu nusinersenu w zapobieganiu wystąpieniu objawów najcięższej postaci SMA (badanie NURTURE) z udziałem noworodków z potwierdzonym genetycznie rdzeniowym zanikiem mięśni, u których jeszcze nie wystąpiły pierwsze objawy. Według stanu na grudzień 2016 r., wszystkie niemowlęta biorące udział w badaniu osiągają kolejne etapy rozwoju motorycznego; dwoje jest w stanie chodzić samodzielnie, troje stoi samodzielnie. Nabór do badania trwa.

Trwające badanie kliniczne