Jak skuteczny jest lek Zolgensma?

Preparat AVXS-101 (Zolgensma) był badany w trzech badaniach klinicznych z udziałem łącznie 69 niemowląt z SMA typu 1 oraz w jednym badaniu z udziałem 29 niemowląt przedobjawowych. We wszystkich badaniach preparat AVXS-101 konsekwentnie poprawiał stan funkcjonalny większości uczestniczących dzieci.

Badanie START

Badanie było prowadzone w latach 2015–2017 w USA. Udział wzięło w nim 15 niemowląt w wieku początkowo do 9, a następnie do 6 miesięcy. Troje pierwszych niemowląt otrzymało niższą dawkę AVXS-101, od czwartego niemowlęcia dawkę podniesiono 10-krotnie. Żadne z dzieci nie wymagało wsparcia oddechowego.

Rezultaty wyższej dawki były obiecujące. Po dwóch latach od podania AVXS-101 dwoje dzieci zdiagnozowanych prenatalnie i włączonych do badania w pierwszych dniach po urodzeniu było w stanie stać z podparciem, dalszych dwoje nabyło tej umiejętności później. Jedno dziecko nie odpowiedziało na leczenie. Pozostałe zachowały lub nabyły pełną kontrolę głowy i były w stanie siedzieć samodzielnie powyżej 30 sekund, nauczyły się mówić. Wsparcia oddechowego używało 3 dzieci (okresowo wymagało go jeszcze dwoje).

Badanie STR1VE

Badanie było prowadzone w latach 2017–2018 w Stanach Zjednoczonych. Do badania włączono 23 niemowląt. Odpowiedź na lek była dość zróżnicowana u poszczególnych dzieci:

Jak widać na wykresie, znakomita większość dzieci doświadczyła poprawy. Po pięciu miesiącach od podania średnia poprawa niemowląt z SMA 1 na skali CHOP-INTEND wyniosła 14,3 pkt, co jest wartością wysoką w leczeniu SMA. Na skali CHOP-INTEND, 0 oznacza całkowity paraliż, a 64 – umiejętność samodzielnego chodzenia.

Jedno dziecko w badaniu STR1VE zmarło w wyniku postępu SMA. Spośród 22 niemowląt, które przeżyły, na dzień 31 maja 2019 roku szesnaścioro nauczyło się samodzielnie utrzymywać główkę (dwoje umiało wcześniej). Połowa potrafiła się przeturlać z plecków na lewą i prawą stronę. 21 dzieci potrafiło siedzieć samodzielnie przez co najmniej 10 sekund, w tym jedenaścioro – powyżej 30 sekund. Jedno dziecko, zdiagnozowane prenatalnie i włączone do badania w pierwszych tygodniach życia, nauczyło się raczkować, podnosić się do stania, stać, a nawet biegać.

Badanie STR1VE-EU

Badanie jest prowadzone od 2018 roku w czterech krajach Europy z udziałem 33 niemowląt z SMA typu 1 w wieku do 6 miesięcy i jedną lub dwiema kopiami genu SMN2.

Włączanie dzieci były słabsze niż w amerykańskim badaniu STR1VE. Siedmioro dzieci wymagało mechanicznego wsparcia oddechu, dziewięcioro wymagało żywienia poprzez zgłębnik (dwoje kolejnych rozpoczęło takie żywienie w ciągu tygodnia po podaniu AVXS-101).

Na dzień 31 maja 2019 roku efekty przedstawiały się następująco:

U dzieci, u których minęło 5 miesięcy od dnia podania preparatu, średnia poprawa wyniosła 12,3 pkt na skali CHOP-INTEND. Dziewięcioro dzieci było w stanie utrzymać głowę przez co najmniej 3 sekundy. Troje dzieci było w stanie siedzieć samodzielnie powyżej 10 sekund, w tym dwoje – powyżej 30 sekund. Żadne dziecko nie było w stanie raczkować, podnosić się do stania ani stać (z podparciem lub bez).

Jedno dziecko w badaniu zmarło w wyniku postępu SMA około 2 miesięcy po podaniu AVXS-101.

Badanie SPR1NT

W badaniu tym bierze udział 29 niemowląt w wieku do 6 tygodni, u których badanie genetyczne potwierdza SMA, ale jeszcze nie wystąpiły objawy choroby. Niemowlęta mają 2 albo 3 kopie genu SMN2. Badanie prowadzone jest od roku 2018 w szeregu państw, również w Unii Europejskiej.

Jak można się było spodziewać, u noworodków z SMA, które otrzymały AVXS-101 przedobjawowo w ramach badania klinicznego SPRINT, preparat albo całkowicie zapobiegł wystąpieniu objawów choroby, albo były one niespotykanie łagodne (głównie polegały na opóźnieniu w rozwoju motorycznym).

Podsumowanie

We wszystkich badaniach preparat AVXS-101 konsekwentnie poprawiał stan funkcjonalny większości uczestniczących dzieci. Poprawa miała miejsce bez względu na wiek, była widoczna również u tych dzieci, które były słabe na początku. U niemal wszystkich dzieci nie obserwowano osłabienia, charakterystycznego dla naturalnego przebiegu niemowlęcej postaci rdzeniowego zaniku mięśni.

Duża część dzieci uzyskała umiejętność samodzielnego siedzenia. Umiejętność chodzenia (z podparciem lub bez) uzyskało tylko troje dzieci zdiagnozowanych prenatalnie i włączonych do badania w ciągu pierwszych tygodni życia.

Silniejszy efekt terapeutyczny zaobserwowano u najmłodszych niemowląt, w wieku do ok. 4 miesięcy. Efekt był wyraźnie niższy po zastosowaniu terapii w późniejszym wieku. Wynika to prawdopodobnie z charakterystyki leku (krótki okres upływający do rozpoczęcia działania przez lek) w połączeniu ze zwiększonym zapotrzebowaniem na białko SMN w pierwszych miesiącach po urodzeniu.

Lek w żadnym przypadku nie doprowadził do wyzdrowienia ani nie cofał wszystkich objawów SMA.

Dane z badania START wskazują, że po pojedynczym podaniu lek zachowuje działanie terapeutyczne przez co najmniej 5 lat. Nie jest wykluczone, że terapia genowa będzie aktywna w komórkach do końca życia, aczkolwiek opinie naukowców różnią się w tym względzie.

Nabór do wszystkich powyższych badań został zakończony, a ich wstępne wyniki uzasadniły decyzję o dopuszczeniu tej terapii na rynek w USA w maju 2019 roku.