Skip to content

„Możliwości leczenia osób z SMA – nusinersen w programie lekowym”

15 marca 2023 roku, w trakcie zorganizowanego przez Fundację SMA webinarium, prof. dr hab. n. med. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak oraz prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk rozmawiały o skuteczności, efektach i bezpieczeństwie terapii, która jest najszerzej stosowana w leczeniu SMA – nusinersenie. Neurolożki odpowiedziały również na wiele pytań  dotyczących m.in. procedury podania leku, znieczulenia podczas zabiegu, leczenia w ciąży, czy też toczących się obecnie badań klinicznych np. nad zwiększeniem dawki leku.

Prof. Katarzyna Kotulska-Jóźwiak, kierownik Kliniki Neurologii i Epileptologii Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Chorych na Rdzeniowy Zanik Mięśni rozpoczęła spotkanie od zakomunikowania, że 14 marca br. w systemie SMPT (monitorowania przebiegu programu terapeutycznego) nusinersenem leczonych było 813 osób. Przypomniała, że nusineren jest pierwszym zarejestrowanym lekiem modyfikującym przebieg choroby SMA, który jest już dostępny od ponad sześciu lat. Wspomniała też, że badania kliniczne nad tym lekiem rozpoczęły się w 2011 r., dlatego wiedza o tym leku jest naprawdę duża.

Czym jest nusinersen?

Ekspertka wyjaśniła, że nusinersen to oligonukleotyd antysensowny (ASO), który modyfikuje splicing genu SMN2 i okrężną drogą zwiększa dostępność białka SMN dla motoneuronów. Lek podawany jest dokanałowo, ponieważ cząsteczka leku nie przekracza bariery krew-mózg. Zaletą tej drogi podania jest wysokie stężenie leku tam, gdzie powinien on działać, czyli blisko motoneuronów rdzenia kręgowego oraz rzadkość podawania – raz na cztery miesiące w dawkach podtrzymujących. To jest istotna korzyść, na którą wskazuje wielu pacjentów i ich rodziny. Zwłaszcza w odniesieniu do dzieci, jest to bardzo ważne, ponieważ pozwala na prowadzenie normalnej aktywności, wyjazdy wakacyjne, obozy czy wycieczki szkolne. Dodatkowo, z uwagi na brak działania systemowego ograniczone zostaje występowanie działań niepożądanych, które mogłyby pojawić się, gdyby lek działał na nerki czy wątrobę. – Działań niepożądanych samego leku nie obserwuje się ani w badaniach klinicznych, ani przedklinicznych ani w rzeczywistej praktyce klinicznej – zaznaczyła.

Wysoka skuteczność w badaniach klinicznych i rzeczywistej praktyce

Przypomniała również, że o nusinersenie wiemy już naprawdę dużo, a to m.in. dzięki badaniom klinicznym, które obejmują pełne spektrum pacjentów z SMA, od pacjentów przedobjawowych, biorących udział w badaniu NURTURE, przez pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni typu pierwszego do tych z późniejszym początkiem choroby. Uczestnikom badań proponowano, aby uczestniczyli w długoterminowej obserwacji skutków leczenia dzięki czemu z czasem będą się pokazywały kolejne doniesienia prezentujące dłuższe okresy obserwacji. Dodała, że trzeba pamiętać, że wyniki badań klinicznych nie do końca odzwierciedlają tego, z czym mamy obecnie do czynienia w praktyce klinicznej, dlatego że w coraz większej liczbie krajów, w tym w Polsce funkcjonują programy przesiewowe noworodków, dzięki czemu mamy coraz większą grupę osób leczonych bardzo wcześnie, szybciej niż było to możliwe nawet w badaniu NURTURE, co zasadniczo, na korzyść, zmienia rokowanie i sytuację kliniczną pacjentów.

Przypomniała, że długotrwałe, otwarte badanie SHINE, dotyczące pacjentów, którzy wcześniej byli w badaniach klinicznych wskazuje, że chorzy uczestniczący w jednym z pierwszych badań ENDEARE (chorzy z dwiema i trzema kopiami genu SMN2) nie tylko uzyskiwali stabilizację choroby, ale także bardzo wyraźną poprawę i tę poprawę utrzymują przez dłuższy czas. – Ten dłuższy czas jest bardzo istotny, ponieważ jak się okazuje są tacy pacjenci, którzy pierwszą poprawę utrzymali po 2 latach od rozpoczęcia leczenia. Najpierw byli stabilni a potem uzyskiwali poprawę. To jest bardzo ważna informacja, która pokazuje, że na poprawę warto poczekać – wskazała.

Podobne wnioski płyną z długiej obserwacji chorych z drugim i trzecim typem SMA, którzy wcześniej byli w badaniu CHERISH. Pacjenci, którzy na początku leczenia osiągnęli poprawę, nadal ją utrzymują, a u niektórych wraz z upływem czas ta poprawa się zwiększa.

Na dużą poprawę u chorych leczonych nusinersenem wskazują też doświadczenia z powszechnego dostępu do leczenia. Przykładem jest niemieckie badanie Meyer i wsp. dotyczące zmiany funkcji ruchowych u pacjentów dorosłych, po 6, 10, 14 miesiącach leczenia. Wynika z nich, że poprawa u pacjentów zdecydowanie się powiększa, a co więcej w każdych kolejnych miesiącach coraz więcej pacjentów tę trzy punktową poprawę, uznawaną za znamienną statystycznie, osiąga. Po 6 miesiącach poprawa dotyczy 28 proc. pacjentów, po 10 miesiącach już 35 proc., a po 12 miesiącach – 40 proc. – To nie jest jedyne badania, z każdym rokiem jest ich coraz więcej, dzięki czemu otrzymujemy coraz więcej wiedzy na temat tego, czego się możemy spodziewać po nusinersenie – zaznacza.

Wskazuje również, że dla neurologów dziecięcych najważniejszy, w ostatnim czasie jest dostęp pacjentów do leczenia przedobjawowego, dzięki badaniom przesiewowym. Podania leczenia na bardzo wczesnym etapie daje możliwość uzyskania bezobjawowego lub skapoobjawowego przebiegu choroby.

Droga podania w żaden sposób nie zagraża pacjentowi

Profesor Kotulska-Jóźwiak zaznaczyła również, że wybór terapii dla pacjenta należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę wiele czynników, w tym wiek, typ choroby, liczbę kopii SMN2, stopień zaawansowania, występowanie skoliozy, sposób żywienia, konieczność wentylacji, przeciwskazania medyczne do leku, tryb życia pacjenta, aktywność zawodową czy szkolną i dotychczasowe doświadczenia z lekiem, w tym przede wszystkim dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Trzeba również pamiętać o tym, że w Polsce pacjenci, którzy otrzymali terapię genową, nie mogą otrzymać innego leczenia.

Przypomniała, że celem dokanałowego podania leku jest dotarcie do płynu mózgowo-rdzeniowego w przestrzeni międzykręgowej. Nie ma jednak obawy, że w wyniku podania dojdzie do uszkodzenia rdzenia kręgowego, ponieważ lek jest podawany w miejscu, gdzie rdzenia kręgowego już nie ma. Nie jest też możliwe pozbawienia pacjenta płynu mózgowo-rdzeniowego, ponieważ jest on wytwarzany w sposób ciągły a powstały w trakcie podania ubytek uzupełniany jest w ciągu 15 minut. Standardowo nusinersen podaje się w znieczuleniu miejscowym, z możliwością sedacji. Możliwe jest też podanie środków wziewnych jak np. podtlenku azotu.

Badania nad większą dawką leku

Pani profesor podkreśliła również, że prowadzone jest badanie kliniczne (DEVOTE), w którym lek nusinersen podawany jest w większej dawce, niż dotychczasowe 12 miligramów. Jest to 50 miligramów w dawce początkowej i 28 w dawce podtrzymującej. – Liczymy na to, że badanie to dostarczy informacji, czy możliwe jest osiągnięcie jeszcze większych korzyści terapeutycznych – mówiła. Dodatkowo prowadzone jest badanie ASCEND, które ma podsumować skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nusinersenu u pacjentów po rysdyplamie oraz badanie RESPOND, które ma ocenić skuteczność i bezpieczeństwo nusinersenu u pacjentów, którzy otrzymali terapię genową.

Ruszają też badanie przedkliniczne nowego leku, działającego w oparciu o analogiczny mechanizm, co nusinersen. To lek BIIB115, który także podawany jest dokanałowo, ale działa cztery razy silniej od nusinersenu stosowanego w standardowych dawkach. Ponieważ działa on silniej i dłużej jest nadzieja, że wystarczy podanie raz w roku.

Nusinersen w raportach

Prof. dr hab. n. med. Anna Kostera-Pruszczyk, kierownik Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego przedstawiła najważniejsze doniesienia z raportu pt.: Rdzeniowy zanik mięśńi (SMA). Efekty leczenia SMA w Polsce. Nowa jakość życia pacjentów i opiekunów”, który prezentuje skuteczność leczenia SMA oraz satysfakcję pacjentów z leczenia, w ramach programu B.102 przy użyciu nusinersenu, a także kwestie związane z przesiewem noworodkowym i jego wpływem na leczenie. Oprócz tego raport pokazuje obszar związany z kompleksową, koordynowaną opieką nad pacjentem z SMA, będący pewnym wskazaniem, jak ma wyglądać model opieki wielodyscyplinarnej, stanowiącej uzupełnienie dostępu do leczenia farmakologicznego. Ekspertka przypomniała, że w Polsce leczenie nusinersenem jest dostępne dla chorych w pełnym przekroju wiekowym i z każdym stopniem zaawansowania choroby od 2019 r. Obecnie program realizowany jest w 35 ośrodkach pediatrycznych i dla dorosłych. „Cały czas czynimy starania, żeby powstawały nowe ośrodki. Po pierwsze dlatego, że nadal pewna grupa chorych oczekuje na leczenie. Ponadto zależy nam na tym, żeby terapia była dostępna jak najbliżej pacjenta. Nie możemy także zapominać o tym, że coraz więcej pacjentów pediatrycznych, po osiągnięciu 18. roku życia będzie wymagała leczenia w ośrodku dla dorosłych” – wyjaśniła. 

Co ważne, w analizowanym okresie, żaden pacjent nie został wyłączony z leczenia z powodu nieskuteczności terapii nusinersenem. Z raportu wynika, że średnia zmiana w punktacji, po roku leczenia wynosiła 8,9 punktu w skali CHOP- INTEND i 6,1 punktu w skali HFMSE. To pokazuje, że lekarze u bardzo znaczącej grupy pacjentów obserwowali nie tylko zatrzymanie postępu choroby, ale też dosyć istotne klinicznie, i dla codziennego funkcjonowania pacjentów poprawy, które dokumentowane są przy pomocy testów fizjoterapeutycznych. – Jeśli chodzi o dzieci, to poprawy w funkcjonowaniu stają się coraz wyraźniejsze w kolejnych miesiącach, po każdym podaniu leku. Natomiast w odniesieniu do dorosłych pacjentów raport objął grupę ponad 320 chorych w różnym wieku. Byli pacjenci, którzy w momencie włączenia do leczenia mieli więcej niż 65 lat. Znakomita większość z nich to pacjenci z typem SMA 2 i 3, ale eksperci leczą też nusinersenem prawie 30 dorosłych pacjentów z typem 1 SMA – wyjaśnia.

Podsumowano również leczenie 120 pacjentów w programie B. 102 w dwóch polskich ośrodkach: w Warszawie i Krakowie. Okres obserwacji trwał 26 miesięcy. Ocena stanu pacjenta w skali HFMSE pokazuje, że poprawa zaznacza się w kolejnych podaniach leku. Te kolejne punkty pomiaru różnią się od siebie istotnie statystycznie, co oznacza, że mamy narastającą poprawę funkcji u dorosłych pacjentów w kolejnych miesiącach obserwacji.

Prof. Kostera-Pruszczyk wyjaśniła również, że bardzo istotne dla pacjentów leczonych nusinersenem są wysoka satysfakcja z leczenia i poprawa jakości życia, która przekłada się na bardzo wiele elementów funkcjonowania. W przypadku opiekunów dzieci z SMA, ale również dorosłych pacjentów podkreślana jest poprawa energii i wytrzymałości, ale również czynności ruchowej i funkcjonowania społecznego a w przypadku dorosłych czynność układu oddechowego. To wszystko przekłada się na znaczącą poprawę jakości życia.

Pytania i odpowiedzi dotyczące leczenia nusinersenem 

Po prezentacjach odbyła się sesja pytań i odpowiedzi dotyczących leczenia nusinersenem w ramach programu lekowego B.102. Oto najważniejsze z nich:

Co można zrobić, aby zmniejszyć uciążliwość zespołu popunkcyjnego? Badania mówią, że nie zaleca się pozycjonowania pacjenta po podaniu leku.

  • Kwestia zespołu popunkcyjnego jest bardzo indywidualna. Duże znaczenie ma dobre nawodnienie pacjenta, przed i po nakłuciu lędźwiowym. Nie musi to być kroplówka, wystarczy nawodnienie doustne. W pewnych sytuacjach pomaga niewielka sedacja. Co do zasady, nie stosuje się obowiązkowego leżenia przez 24 godziny po podaniu leku. Dzieciom natomiast zaleca się, aby chwilę poleżały, po to tylko, by sprawdzić, czy opatrunek jest suchy. 

Skąd się biorą tak duże różnice między oceną fizjoterapeutyczną wykonywaną w Polsce i za granicą?

  • Takie różnice nie są dostrzegane. Ośrodki polskie przeszły bardzo intensywne szkolenia dla fizjoterapeutów i dlatego spełniają najwyższe kryteria kontroli jakości. Zwraca się również uwagę na to, aby ocenę tego samego pacjenta zawsze robił ten sam fizjoterapeuta. Należy podkreślić, że część pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie poza Polską i wrócili do kraju, bardzo często nie miała żadnego badania funkcjonalnego. Wykonywano je dopiero w Polsce, tuż przed włączeniem do terapii.

Skąd różnice w podejściu ośrodków podających Spinrazę? Część z nich, po podaniu leków podaje kroplówkę, a część nie. Czy nie ma jednego schematu postępowania?

  • Nakłucie lędźwiowe jest standardowym zabiegiem wykonywanym powszechnie w oddziałach neurologii. Jest to procedura przeprowadzana np. do celów diagnostycznych i pewne ogólne zasady związane z nakłuciem lędźwiowym są takie same we wszystkich ośrodkach neurologicznych. Nie ma natomiast sztywnego schematu postępowania. Kwestie podania kroplówki są do indywidualnych ustaleń, jeśli pacjent lepiej czuje się po kroplówce, to nie ma przeciwskazań, by ją podać. U dzieci praktycznie w każdym przypadku stosuje się kroplówkę po podaniu terapii, gdyż wiąże się ona z potrzebą nawodnienia po sedacji. 

Czy istnieją obserwacje na temat spadku siły u dzieci, przed podaniem kolejnej dawki leku?

  • Informacje dotyczące wyczerpywania się dawki terapeutycznej krążą w przestrzeni publicznej, jednak lekarze pediatrzy nie spotykają się z nimi w swoich gabinetach. Zdarzają się natomiast pacjenci dorośli, którzy ten problem zgłaszają. Nie wykluczone więc, że tak jest, jednak nie są znane badania, które by taką sytuację potwierdzały. Być może odpowiedzią na ten problem będzie badana obecnie wyższa dawka leku. Nie ma żadnych publikacji, które potwierdzają, że rzeczywiście dawka leku wyczerpuje się w okresie między podaniami.

Od czego zależy, czy dziecko do podania leku będzie poddawane sedacji, czy użyte będzie znieczulenie miejscowe?

  • Sedacja i znieczulenie powinny być stosowane razem. Dopuszczone jest podawanie samego znieczulenia, jednak już sama sedacja nie jest możliwa. To jednak, czy dziecko otrzyma tylko znieczulenie, czy znieczulenie z sedacją zależy od tego, jak toleruje procedurę. Na podkreślenie zasługuje fakt, że czasami dzieci odmawiają sedacji.

Czy podawanie Spinrazy może mieć wpływ na zwiększenie masy ciała, rozumianej jako zauważalny rozrost tkanki tłuszczowej?

  • Nigdy nie zgłaszano takiej zależności. Być może zmiana masy ciała nie dotyczy tkanki tłuszczowej a masy mięśniowej.

Czy zdarza się u pacjentów drżenie kończyn górnych i dolnych i czy może być spowodowane mniejszym działaniem po podaniu dawki leku?

  • Drżenie palców, kończyn bywa wczesnym objawem rdzeniowego zaniku mięśni. Natomiast do tej pory nie zgłaszano przypadków, aby po podaniu leku pacjenci obserwowali u siebie drżenie kończyn. 

W ciąży nie można przyjmować risdiplamu, program lekowy nie zezwala również na stosowanie nusinersenu. Tymczasem, w niektórych krajach stosowanie nusinersenu u ciężarnych jest dopuszczalne. Co Panie Profesor o tym sądzą?

  • Zdanie polskich neurologów powinno być zgodne z zapisami CHPL i programu lekowego i tego się trzymamy. Życie natomiast pisze własne scenariusze i odpowiedź na to pytanie mogą przynieść nowe publikacje naukowe, które będą się pojawiały. Myślę, że będą powstawały rejestry pokazujące wpływ nusinersenu na rozwijający się płód u kobiet, które mimo ciąży nie zrezygnowały z leczenia. Należy pamiętać, że nusinersen jest lekiem bezpiecznym, nie mającym działania systemowego. Warte podkreślenia jest również to, że program lekowy ulega ewolucji. Znany jest jeden przypadek trzydziestokilkuletniej kobiety z SMA typu 3 przyjmującej nusinersen w ciąży, u której ciąża zakończyła się sukcesem. 

W czasie porodu stosuje się leki zwiotczające mięśnie, czy nie są one zagrożeniem w SMA?

  • Ciąża u kobiety z SMA może stanowić pewne wyzwanie, np. konieczność wsparcia ciężarnej wentylacją oddechową. Dlatego planowanie ciąży należy przedyskutować z lekarzem prowadzącym albo z konsylium eksperckim, z udziałem specjalistów wielu dziedzin. W tym kontekście nie neurolog powinien decydować, co można a czego nie powinno się podawać w czasie porodu, gdyż chodzi tu o bezpieczeństwo zarówno matki, jak i dziecka.

Jak długo po podaniu leku przebywa się w szpitalu?

  • Większość pacjentów wychodzi do domu tego samego dnia wieczorem. Zdarzają się jednak chorzy, którzy muszą pozostać dłużej, z różnych przyczyn, np. dlatego, że nie ma kto ich odebrać. Przy braku powikłań nie ma potrzeby, by trzymać pacjenta w szpitalu. 

Dla dziecka pobyt w szpitalu jest zawsze wydarzeniem traumatycznym. Czy są szanse, aby zaraz po wejściu na oddział otrzymało ono środki uspokajające albo gaz rozweselający, tak jak to ma miejsce za granicą?

  • Dziecko należy oswajać z koniecznością pobytu w szpitalu, rozmawiając, czytając bajki terapeutyczne, „angażując” w proces leczenia ulubione maskotki. Środki uspokajające są ostatecznością. Można je zastosować, ale z całą pewnością nie podtlenek azotu, ponieważ ten działa tylko wtedy, gdy się go podaje.

Czy u dorosłych częściej podaje się lek wyłącznie w znieczuleniu miejscowym?

  • Kwestia znieczulenia ogólnego u dorosłych jest rzadkością. Zazwyczaj wystarcza znieczulenie miejscowe albo delikatna sedacja.

Czy dziecko, które otrzymało lek Zolgensma albo nusinersen w standardowej dawce może rozpocząć przyjmowanie BIIB115 w ramach badania klinicznego?

  • Obecne badanie dotyczy wstępnej I fazy. Uczestniczyć w nim mają pacjenci, którzy otrzymali terapię genową (Zolgensmę), nie nusinersen.

Czy nowe badania nad nusinersenem, gdzie ma być zwiększona dawka leku pozwoli wyeliminować pojawiające się zmniejszenie siły przed podaniem kolejnej dawki?

  • Taki jest cel badania klinicznego, żeby zweryfikować, czy nowy schemat podania leku okaże się bardziej skuteczny, niż ten, który został zarejestrowany.

Czy są już badania dotyczące dodania do obecnego schematu leczenia, kolejnej terapii wzmacniającej mięśnie?

  • Toczy się kilka badań nad różnymi cząsteczkami, które mogłyby działać na mięśnie. Natomiast nie ma wyników dotyczących skuteczności takiej terapii. 

Czy prowadzi się doświadczenia w zakresie regeneracji motoneuronów?

  • Takie badania są prowadzone, jednak nie w modelu rdzeniowego zaniku mięśni, ale w modelu przecięcia aksonów, czyli urazowym uszkodzeniu motoneuronów. Wyniki na razie są mocno frustrujące. Ne ma w tej chwili takiej metody, która by dawała nadzieję na przełom. Motoneurony nie są komórkami, które chętnie regenerują, raczej celem farmakoterapii jest ochrona motoneuronów oraz wspieranie ich funkcji. 

Zapraszamy również do obejrzenia szczegółowego zapisu wideo z webinaru, który znajduje się pod linkiem:

Back To Top