skip to Main Content
DANE KONTAKTOWE Fundacji SMA:

Formularz kontaktowy

Prosimy wpisać dane kontaktowe i krótką wiadomość. Postaramy się odpowiedzieć jak najszybciej.

Genetyka dla SMAków, część V: risdiplam, czyli małe jest wielkie

Jak ten czas leci, mamy już trzy leki zarejestrowane do leczenia SMA w USA i dwa w Europie. O mechanizmie działania nusinersenu i terapii genowej mogliście przeczytać w poprzednich częściach genetyki dla SMAków. Niedawno, bo 7 sierpnia 2020 r. Amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA; Food and Drug Administration) zatwierdziła risdiplam (nazwa handlowa Evrysdi) jako kolejny, trzeci lek na rdzeniowy zanik mięśni, o którym w niniejszym artykule pisze Katarzyna Chwalenia.

Jak działa ten nowy lek?

Cofnijmy się na chwilę do podstaw genetyki człowieka. Pamiętacie pewnie, że informacje o budowie całego ludzkiego organizmu zapisane są w dużej, długiej cząsteczce DNA. Ponoć, gdyby rozciągnąć DNA z jednej komórki miałoby ono 2m długości, ale to temat na inną okazję :) DNA dzieli się na sekwencje (ciągi) kodujące czyli geny i niekodujące.

To właśnie w genach zapisana jest informacja na temat budowy białek. Sam gen podzielony jest dalej na części kodujące = eksony = koraliki oraz niekodujące = introny = łańcuszek. Łańcuszki są wycinane, tak aby kodujące koraliki mogły się połączyć i stworzyć kompletną, nieprzerwaną instrukcję budowy danego białka.

Gen SMN2, obecny u każdego chorego, składa się z 8 koralików i 8 łańcuszków. Jednak w trakcje ewolucji, minimalna zmiana w genie SMN2 spowodowała, że koralik 7 jest usuwany. Takie zdarzenia są w naturze częste, jednak ich konsekwencje bywają skrajnie różne: mogą wcale nie wpływać na białko albo mogą je porządnie zepsuć. W przypadku SMN2, wyłączenie koralika 7 powoduje całkowitą utratę funkcji białka SMN.

Wiemy jednak, że nie dzieje się to przypadkowo. Znany jest region odpowiedzialny za wycinanie koralika 7 z SMN2. Jest to tzw. ISS-N1, znajdujący się w łańcuszku 7. Region ten mówi maszynerii komórkowej, aby zignorowała, wycięła koralik 7 i dlatego instrukcja budowy białka SMN jest błędna. Obecnie wiele badań nad SMA skupionych jest właśnie na cząsteczkach, które potrafią zmusić komórkę do włączenia koralika 7 czyli naprawienia błędu w instrukcji. Tak właśnie działa znany Nusinersen (nazwa handlowa Spinraza), lek zatwierdzony w 2016 roku, który ‘ukrywa’ ISS-N1 (więcej o nim tutaj (link)).

Co z tym wszystkim ma wspólnego risdiplam? Otóż, całkiem sporo! Na poziomie molekularnym efekt działania tego nowego leku jest dokładnie taki – włączenie koralika 7 i produkcja prawidłowego białka SMN! Dlaczego więc potrzebujemy inną, nową cząsteczkę, która działa dokładnie tak samo jak dostępny już nusinersen?

Jak wygląda risdiplam?

Risdiplam należy do innej grupy leków niż nusinersen. Jest tak zwaną małą cząsteczką (ang. small molecule), podczas gdy nusinersen to antysensowny nukleotyd (ang. antisense oligonucleotide, ASO). Małe cząsteczki jako leki są wszystkim dobrze znane: paracetamol, aspiryna, antybiotyki, antydepresanty etc. Chemicznie patrząc, są one zbudowane całkiem inaczej niż ASO. Dlatego też mają bardzo odmienne własności, jeżeli chodzi o wielkość, przenikalność czy sposób w jaki się je podaje. Spójrzmy na poniższą tabelkę:

risdiplam

nusinersen

Budowa Mała cząsteczka Oligonukleotyyd antysensowny
Wielkość Mała Średnia
Przenikalność komórek i tkanek Duża Mała
Dostępny doustnie Tak Nie

Tabela 1. Różnice w budowie i właściwościach risdiplamu i nusinersenu. Zaadaptowane z Shen and Corey, 2018 (1).

 

Różnica w rozmiarze jest powalająca i wyraźna, nawet dla chemicznych laików:

Risdiplam (1 cząsteczka):

Nusinersen (1 cząsteczka):

Dzięki temu, że risdiplam jest mały, bezpośrednio i szybko wchłania się do krwi i dalej w głąb organizmu. Jak pamiętacie, nusinersen nie jest w stanie przejść przez barierę krew-mózg, czyli niezwykle szczelne skupisko komórek między naczyniami krwionośnymi w głowie, które nie pozwala na przedostanie się większych cząsteczek do mózgu. Dlatego też, nusinersen musi być podawany bezpośrednio dokanałowo. W przeciwieństwie do niego, mały risdiplam z łatwością pokonuje wiele barier biologicznych! Dlatego można podawać go codziennie, w domu, w postaci smakowego syropu i wiemy, że dotrze do motoneuronów, jak również do wielu innych miejsc np. mięśni, serca, nerek, wątroby, śledziony. Można więc powiedzieć, że małe jest wielkie!

Możecie zapytać, czy fakt, że risdiplam wchłania się do miejsc innych niż układ nerwowy ma znaczenie? Wygląda na to, że tak. Jak wiecie, białko SMN jest produkowane w każdej komórce naszego organizmu. Jednak nie bez powodu, SMN to skrót od survival motor neuron. SMN jest krytyczne, niezbędne dla życia motoneuronów (innymi słowy, są one wyjątkowo wrażliwe na brak SMN). W innych miejscach (w sercu, mięśniach, nerkach, wątrobie, śledzionie etc.) komórki przeżywają mimo niedoboru funkcjonalnego SMN. Risdiplam efektywnie naprawia SMN w wielu tkankach. Prawdopodobnie przyniesie to pozytywne skutki (np. wzmocnienie mięśni). Obecnie przyjmuje się, że SMA jest chorobą całego organizmu i jeśli jest to możliwe, należy podnosić poziom SMN w całym organizmie, szczególnie w początkowych etapach choroby.

Jak działa risdiplam?

W związku z tym, że risdiplam jest małą cząsteczką (jego działanie jest inne niż nusinersenu) nie maskuje regionu ISS-N1, a wiąże się w dwa miejsca: koralik i łańcuszek 7. W miejsca te, w kolejnych etapach dołączają się cząsteczki odpowiedzialne za włączenie koralika 7. Dzięki temu, że risdiplam łapie i silnie „przytrzymuje” te cząsteczki, koralik 7 włączany jest w instrukcję budowy białka. Ta interakcja jest pokazana tutaj:

Rycina 4, na podstawie: Campagne et al., 2018 (2).

Risdiplam działa przede wszystkim na gen SMN2, jednak wiemy, że może on wpływać (w zdecydowanie mniejszym stopniu) na koraliki i łańcuszki paru innych genów. Nie jest to jednak dziwne czy niepokojące. Dogłębne analizy i badania podczas wielu prób klinicznych potwierdziły, że nie powoduje to efektów ubocznych ani nie umniejsza potencjału risdiplamu do naprawy białka SMN.

Podsumowując:

  • Risdiplam, tak jak nusinersen zmusza komórkę do włączenia koralika 7 w instrukcję budowy SMN, co powoduje zwiększoną produkcję prawidłowego białka.
  • Risdiplam ma inną budowę chemiczną niż nusinersen, przede wszystkim jest dużo mniejszy. Dzięki temu, bardzo efektywnie wchłania się i przenika wiele barier biologicznych. Podaje się go w postaci smakowego syropu i dociera do niemalże wszystkich tkanek organizmu.
  • Mechanizm działania risdiplamu jest nieco inny od nusinersenu, ale efekt jest ten sam – produkowane jest więcej prawidłowego białka SMN.

W następnym artykule o tym, jak działa technika diagnostyczna PCR!

Bibliografia:

  1. Messina S, Sframeli M. New Treatments in Spinal Muscular Atrophy: Positive Results and New Challenges. J Clin Med. 2020;9(7):2222. Published 2020 Jul 13. doi:10.3390/jcm9072222
  2. Sivaramakrishnan M, McCarthy KD, Campagne S, et al. Binding to SMN2 pre-mRNA-protein complex elicits specificity for small molecule splicing modifiers. Nat Commun. 2017;8(1):1476. Published 2017 Nov 14. doi:10.1038/s41467-017-01559-4

O Autorce

Tym wpisem witamy nową „twarz” w naszych skromnych progach.

Katarzyna Chwalenia – magister biochemii UJ, a obecnie doktorantka Zakładu Pediatrii Uniwersytetu Oksfordzkiego. Od kilku lat bada mechanizmy komórkowe chorób mięśniowych. Zainteresowana molekularnym podłożem DMD i SMA, w szczególności biologią RNA. Zajmuje się komunikowaniem nauki w czytelny sposób.

Doniesienia naukowe
1. Doniesienia ze świata nauki
2. Podczas prawidłowego rozwoju poziom białka SMN jest najwyższy w okresie płodowym i znacząco spada w pierwszych trzech miesiącach życia
3. Powrót do szkoły – genetyka dla SMAków
4. Genetyka dla SMAków część II: Genetyka osoby zdrowej i chorej na SMA oraz zapasowy gen
5. Genetyka dla SMAków cz. III: Molekularny plaster – Jaki jest mechanizm działania nusinersenu?
6. Czy SMA spełnia kryteria do włączenia do badań przesiewowych? [spoiler alert: TAK!]
7. Genetyka dla SMAków, część IV: Terapia genowa Zolgensma, czyli jak zaprzęgnięto wirusy do leczenia ludzi
8. Co piszczy w nauce? Białko synaptotagmina chroni neurony ruchowe w modelach SMA i ALS
9. Co piszczy w nauce – Dlaczego neurony umierają pierwsze?
10. Krew – magia w probówce. Część pierwsza: morfologia
11. Dla zainteresowanych SMARD1
12. Krew – magia w probówce. Cześć druga: krzepnięcie i biochemia z immunologią
13. Genetyka dla SMAków, część V: risdiplam, czyli małe jest wielkie
Back To Top