AveXis publikuje nowe dane dotyczące terapii genowej

Firma AveXis upubliczniła cząstkowe wyniki trzech badań klinicznych przeprowadzonych z użyciem terapii genowej Zolgensma (AVXS-101) – badań o nazwach kodowych SPR1NT, STR1VE oraz START. Dane są rewelacyjne!

Poniższy tekst jest w większości wiernym tłumaczeniem komunikatu prasowego firmy.

Badanie kliniczne SPR1NT

SPR1NT jest otwartym badaniem klinicznym fazy 3 prowadzonym w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności jednorazowego dożylnego wlewu preparatu AVXS-101 (Zolgensma®) u przedobjawowych dzieci chorych na SMA, mających 2 lub 3 kopie genu SMN2 i będących w wieku do 6 tygodni.

Skuteczność

Wedlug stanu na 31 maja 2019 roku, lek przyjęło 30 pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2, 12 pacjentów z trzema kopiami SMN2 oraz jeden pacjent z czterema kopiami SMN2. W trakcie ostatniej wizyty średni wiek pacjentów z dwiema kopiami wyniósł 6,6 miesiąca, a pacjentów z trzema kopiami – 4,6 miesiąca. Wszyscy pacjenci, którzy przeszli kontrolę przełykania dokonywaną po 6 miesiącach, mieli normalną zdolność przełykania i byli żywieni wyłącznie doustnie. Wszyscy pacjencji spośród 22, których oceniono, byli żywi i nie używali trwałej wentylacji mechanicznej. Wszyscy pacjenci z dwiema kopiami genu SMN2 osiągnęli bądź utrzymali wynik więcej niż 50 punktów na skali CHOP-INTEND (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders); siedmioro z nich osiągnęło 60 pkt i więcej, a pięcioro pacjentów osiągnęło najwyższą możliwą punktację 64 pkt. Spośród dziesięciorga pacjentów z dwiema kopiami genu SMN2, sześcioro (60%) było w stanie siedzieć bez podparcia co najmniej 30 sekund w wieku przeciętnie 7,6 miesiąca. Troje (30%) z nich było w stanie stać z podparciem w średnim wieku 10,1 miesiąca.

W naturalnym przebiegu choroby nieleczony pacjent z SMA nigdy nie jest w stanie siedzieć bez podparcia.

Bezpieczeństwo

Trzynaścioro z 18 pacjentów (72,2%) doświadczyło co najmniej jednego zdarzenia niepożądanego ujawniającego się w trakcie leczenia. Siedem zdarzeń (38,9%) zostało zgłoszonych przez badaczy jako mające związek z podaniem leku Zolgensma. U trzech pacjentów zgłoszono trzy poważne zdarzenia niepożądane, po jednym u każdego: krup (podgłośniowe zapalenie krtani), ospałość (letarg) oraz hiperkalcemię (podwyższony poziom wapnia we krwi). Ponadto u czterech pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane o szczególnym zainteresowaniu: podwyższone enzymy wątrobowe (1 pacjent), podwyższona próba wątrobowa (2 pacjentów) oraz podwyższone transaminazy (1 pacjent). Dodatkowo jeden z pacjentów przejawiał podwyższony odczyn CK-MB (poziom kinazy kreatynowej MB we krwi) oraz troponiny; oba przebiegały bezobjawowo i unormowały się samoistnie.

Badanie kliniczne STR1VE

Globalne badanie kliniczne fazy 3 STR1VE obejmuje trzy otwarte badania kliniczne, których celem jest określenie skuteczności i bezpieczeństwa pojedynczego wlewu dożylnego leku Zolgensma u pacjentów z pierwszą postacią SMA, dwiema kopiami genu SMN2 oraz w wieku do 6 miesięcy w dniu podania leku (w tym także chorych z mutacjami punktowymi w genie SMN1). Te trzy badania to:

• STR1VE-US prowadzone w Stanach Zjednoczonych
• STR1VE-EU prowadzone w Europie
• STR1VE-AP prowadzone w państwach regionu Azji i Pacyfiku

Skuteczność

Wstępne dane uzyskane w tych badaniach wskazują, że pojedyncza dawka preparatu Zolgensma oferuje istotną korzyść leczniczą, przedłużając czas przeżycia bez wystąpienia zdarzeń chorobowych oraz gwałtownie poprawiając funkcje motoryczne u pacjentów z SMA typu 1.

Zdolności motoryczne u chorych leczonych preparatem Zolgensma ulegały stałej poprawie. Według stanu na 31 maja 2019 roku, średni czas monitorowania pacjentów od dnia podania wyniósł 12,1 miesiąca w badaniu STR1VE-US i 4,2 miesiące w badaniu STR1VE-EU. Jedenastu pacjentów (50%) z badania STR1VE-US oraz dwóch pacjentów (6%) z badania STR1VE-EU uzyskało umiejętność siedzenia bez oparcia przez co najmniej 30 sekund, zgodnie z kryteriami skali Bayley-III – dokonanie nigdy nie obserwowane w naturalnym przebiegu choroby u niemowląt z pierwszą postacią SMA.

W wieku 18 miesięcy, pięcioro (83%) z sześciorga pacjentów w badaniu STR1VE-US było w stanie siedzieć samodzielnie przez 30 sekund, co stanowi główny punkt końcowy badania. Ponadto jeden z pacjentów w STR1VE-US był w stanie wstać i iść z podparciem. Na skali CHOP-INTEND, pacjenci w badaniu STR1VE-US osiągnęli średnią poprawę 6,9 pkt po miesiącu i 11,7 pkt po trzech miesiącach od przyjęcia terapii genowej. W badaniu STR1VE-EU średnia poprawa wyniosła odpowiednio 6,4 pkt po miesiącu i 10,6 pkt po trzech miesiącach od podania preparatu.

O ile oba badania objęły tę samą populację pod względem kryteriów włączenia (tj. wiek, stan funkcjonalny itd.), to wystąpiły różnice między w charakterystyce chorych na dzień włączenia do badania. W badaniu STR1VE-US, średni wiek podania leku wyniósł 3,7 miesiąca, a uśredniona ocena funkcjonalna – 32 pkt CHOP-INTEND; podczas gdy w badaniu STR1VE-EU średni wiek był 4,1 miesiąca, a uśredniona ocena funkcjonalna – 28 pkt.

Ponadto w momencie włączania do badania STR1VE-US żaden pacjent nie wymagał wsparcia oddechowego ani żywieniowego. Natomiast w badaniu STR1VE-EU, dziewięcioro pacjentów wymagało wsparcia żywieniowego, a siedmioro – oddechowego. Dodatkowo żaden z chorych kwalifikowanych do badania STR1VE-US nie wykazywał poziomu przeciwciał uniemożliwiającego udział w badaniu (tj. większego niż 1 : 50), podczas gdy sześcioro z 40 pacjentów w badaniu STR1VE-EU miało poziom przeciwciał wyższy niż 1 : 50, a ostatecznie pięcioro z nich nie zostało włączonych do badania z tego powodu.

Bezpieczeństwo

Według stanu na 31 maja 2019 roku, jedno dziecko biorące udział w badaniu STR1VE-US zmarło z powodu niewydolności oddechowej, która zdaniem badaczy nie była skutkiem ubocznym zastosowania leku.

Również jedno dziecko zmarło w badaniu STR1VE-EU. Za bezpośrednią przyczynę śmierci lekarz patolog uznał niedotlenieniowo-niedokrwienne uszkodzenie mózgu współwystępujące z zapaleniem dróg oddechowych. Jako przyczynę zapalenia dróg oddechowych podano SMA typu 1. Na podstawie przeprowadzonej sekcji zwłok lekarz prowadzący badanie kliniczne uznał, że ani leukoencefalopatia (dookreślona później jako spowodowana niedotlenieniowo-niedokrwiennym uszkodzeniem mózgu), ani niewydolność oddechowa nie powstały na skutek zastosowania leku Zolgensma. Natomiast terapia genowa potencjalnie mogła przyczynić się do nieprawidłowych wyników próby wątrobowej (podwyższony poziom transaminaz), nieprawidłowych wyników badania krwi (małopłytkowość) oraz obniżonego ciśnienia krwi. Wymienione poważne zdarzenia niepożądane leku zostaną zgłoszone do odpowiednich organów.

U dwojga dzieci – po jednym z badania STR1VE-US i STR1VE-EU – musiano wprowadzić stałą wentylację mechaniczną (powyżej 16 godzin na dobę), co oznaczało zakończenie ich udziału w badaniach klinicznych.

Badanie kliniczne START

START było pierwszym badaniem klinicznym (faza 1) z użyciem terapii genowej Zolgensma. Celem było określenie bezpieczeństwa i skuteczności jednorazowego wlezu dożylnego preparatu Zolgensma u chorych z pierwszą postacią SMA, u których pierwsze objawy wystąpiły przed 6. miesiącem życia. Po zakończeniu 24-miesięcznego badania klinicznego wszyscy z dwanaściorga pacjentów, którzy otrzymali lek w docelowej dawce, pozostawali przy życiu i nie wymagali zastosowania trwałej wentylacji mechanicznej.

Nieleczona, większość tych pacjentów nie dożyłaby wieku 2 lat względnie wymagałaby wprowadzenia stałego mechanicznego wspomagania oddechu.

Skuteczność

Po zakończeniu badania START, dziesięcioro z dwanaściorga pacjentów zgodziło się wziąć udział w badaniu długofalowym. Wg danych na 31 maja 2019 roku, wszyscy pozostają przy życiu i osiągają kolejne kamienie milowe rozwoju. Dwoje pacjentów, z których żaden nie rozpoczął leczenia lekiem Spinraza, uzyskało umiejętność stania z podparciem. Nie obejmuje to dwojga opisywanych wcześniej pacjentów z tego badania, którzy są w stanie chodzić samodzielnie (bez podparcia).

Na dzień 31 maja 2019 roku średni wiek pacjentów wynosił 4,2 lata (zakres: 3,7 – 5,0 lat), a średni czas od podania terapii genowej – 3,9 lat (zakres: 3,5 – 4,6 lat). Siedmioro z dziesięciorga pacjentów (tj. 70%) obecnie nie stosuje terapii nusinersenem. Wszyscy pacjencji wykazują stabilizację lub poprawę funkcji oddechowej. Sześcioro z dziesięciorga pacjentów (tj. 60%) nie wymaga wspomagania oddechu w ciągu dnia.

Bezpieczeństwo

Nie odnotowano poważnych zdarzeń niepożądanych ani zdarzeń niepożądanych specjalnego zainteresowania w czasie długookresowego badania monitorującego. Nie wystąpiły poważne zdarzenia ze skutkiem śmiertelnym ani w czasie badania głównego, ani w czasie długookresowego monitorowania. Następujące poważne zdarzenia niepożądane zgłoszono u jednego lub większej liczby pacjentów: zapalenie płuc (3 pacjentów), odwodnienie (2 pacjentów), ostra niewydolność oddechowa (2 pacjentów), osłabienie oddechu (2 pacjentów), zapalenie oskrzeli (1 pacjent), zawał serca (1 pacjent), nieżyt żołądka i jelit (1 pacjent), hipoglikemia (1 pacjent) i niewydolność oddechowa (1 pacjent).

---

Komentarz Fundacji

Powyższe rewelacyjne dane są dowodem, jak bardzo zmieniło się leczenie SMA na przestrzeni ostatnich lat. Na naszych oczach powstają leki o skuteczności, o jakiej jeszcze kilka lat temu nikomu się nie śniło. Od maja tego roku terapia genowa Zolgensma jest stosowana z dobrym skutkiem w leczeniu małych dzieci z SMA w Stanach Zjednoczonych.

Europejska społeczność chorych oczekuje na analogiczną możliwość w Europie. Przedstawiciele SMA Europe niedawno wzięli udział w zamkniętym zebraniu w Europejskiej Agencji Leków (EMA) poświęconym dopuszczeniu leku Zolgensma. Ufamy, że nastąpi to niedługo.

Równolegle Fundacja SMA pozostaje w regularnym kontakcie z firmą AveXis i prowadzi rozmowy na temat udostępnienia tej metody terapeutycznej również dla chorych w Polsce.